GLP-1之後：注射不再是障礙，肽藥迎來新紀元
注射藥不再是障礙，肽類藥物從減重延伸到運動模擬、神經調控等更廣領域。科學家提醒：GLP之外數據仍稀疏，審批週期可能長達20年。
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「沒人願意打針」的行業共識已被推翻
過去製藥業認為，除胰島素這類生死攸關的藥物外，沒有人願意接受注射劑。GLP-1類藥物的成功徹底推翻了這一假設，甚至讓部分患者更偏好注射而非口服。於是，整個肽類治療領域被重新打開，隨之而來的問題是：除了GLP-1，還有什麼值得注入自己身體。
— Jonathan Long肽市場像次貸：好壞被打包在一起賣
肽這個標籤同時涵蓋兩類完全不同的東西：一類是體內真實存在、有明確受體的肽激素，如胰島素、生長激素，證據等級高；另一類是合成序列如BPC-157，來源不明、缺乏受體和臨床試驗證據，卻在灰色市場被大量銷售。Long用次貸危機做比：把優質資產和垃圾混在一起打包，投資者無法分辨好壞。
— Jonathan Long教科書上的 50 種肽只是冰山一角
教科書只有約50種明確肽激素。現代質譜技術在體液中檢測到500到50,000種肽，數量比以往認知至少多一個數量級，來自過去不知道會產生肽的器官和細胞。但檢測到不等於有功能：很多可能只是低丰度的漂浮物，也可能藏著下一個胰島素。發現窗口大開，但從存在到驗證功能仍是漫長過程。
— Jonathan Long肽像樂高，多靶點藥是一塊塊拼出來的
肽由氨基酸線性排列，像樂高積木，可一個氨基酸一個氨基酸地修改。Ozempic是給天然GLP-1加脂質和替換氨基酸後的超穩定版本。進一步，Tirzepatide將GLP和GIP兩個激素融合成單分子多靶點激動劑，被稱為unimolecular polyagonist。業界已開始討論融合五種肽的「五肽超級代謝藥」，以及把肽偶聯到抗體上把注射頻率降到每半年一次。
— Jonathan Long運動產生的分子能直接關掉大腦食慾開關
Lac-Phe在運動或二甲雙胍刺激下由腸道上皮細胞產生，進入大腦下丘腦，抑制促食慾的AGRP神經元，激活抑食慾的POMC神經元，構成一條完整的「腸-腦」進食調控迴路。Long強調，anorexigenic只是「抑制食慾」的學術表述，與厭食症無關；同時Lac-Phe可能只是分子眾多效應之一，正如GLP-1最初被發現時作用也不是減重。
— Jonathan Long二甲雙胍減重，可能是 Lac-Phe 在起作用
二甲雙胍這個百年老藥能大幅升高Lac-Phe，部分解釋其減重效果。丹麥團隊已完成約30名健康志願者的Lac-Phe靜脈輸注一期人體試驗，結果尚未公布。這是Lac-Phe走向臨床的第一步。Long提醒，Lac-Phe目前的位置相當於1980年的GLP，距離藥物獲批可能還要等幾十年。
— Jonathan Long運動的效果正在被拆成可成藥的分子
除Lac-Phe外，運動相關的分子還有Apelin——一種運動誘導的肽激素，臨床前顯示可降低體重和進食並保留肌肉。灣區初創BioAge正在將其開發為運動模擬療法。斯坦福Helen Blau團隊則關注前列腺素信號在肌肉再生中的作用。國家級項目MOTRPAC正系統繪製動物與人的運動分子圖譜，人類數據開始陸續發布。
— Jonathan Long灰色市場的合成肽沒有任何機構在管
GLP在1980年代被發現，首個藥物Byetta到2000年代初才獲批，間隔約20年。對於Lac-Phe等新分子，數據積累也必須走同樣漫長路徑。另一方面，現行FDA和USDA監管框架都不覆蓋灰色市場的合成肽。歷史教訓是二硝基苯酚：1930年代在斯坦福發現的無監管減重藥導致多人死亡，最終催生了FDA。若肽產品造成嚴重危害，可能需要全新的聯邦監管基礎設施。
— Jonathan Long原話 · 已逐字校驗
It's a little bit like the subprime mortgage crisis where you take good things, you mix it with bad things, you mash it all together and you can't tell what's good or bad anymore.
這有點像次貸危機：把好東西和壞東西混在一起，全攪成一團，你就再也分不清好壞。
Jonathan Long9:22
I think that the way to think about peptides is these are like Lego blocks.
我認為看待肽的方式是：它們就像樂高積木。
Jonathan Long24:55
because before you had Ozempic as a medicine, weight loss was a willpower thing.
因為在Ozempic成為藥物之前，減重被認為是一件靠意志力的事。
Jonathan Long28:29
The best and most exciting time for a project is before you do an experiment.
一個項目最棒、最令人興奮的時刻，是在你做實驗之前。
Jonathan Long43:54
At the same time, beyond GLP, the data are very sparse.
與此同時，除了GLP之外，數據非常稀疏。
Jonathan Long44:55
We are back in where GLP was in 1980, and we have to remember that timeline.
我們現在處在GLP在1980年所處的位置，而且我們必須記住那條時間線。
Jonathan Long46:13
數字與實體
| 肽的氨基酸數範圍 | 5-50個 | 5:53 |
| 人體細胞數量 | 約30萬億 | 6:22 |
| 經典肽激素數量 | 約50種 | 14:59 |
| 質譜可檢測肽數量 | 約500-50,000種 | 15:54 |
| Lac-Phe一期試驗人數 | 約30人 | 34:00 |
| MariTide注射頻率 | 每6個月一次 | 22:52 |
| GLP從發現到首個藥物獲批間隔 | 約20年 | 44:56 |
| 首個GLP藥物 | Byetta（2000年代初獲批） | 44:56 |
術語
- GLP-1胰高血糖素樣肽-1
- 腸道分泌的肽激素，刺激胰島素分泌並抑制食慾，是Ozempic等減重藥的作用靶點。
- Lac-Phe乳酸苯丙氨酸
- 運動或二甲雙胍誘導產生的肽類分子，通過腸腦回路抑制進食。
- Unimolecular polyagonist單分子多靶點激動劑
- 將多個肽激素融合進一個分子，同時作用於多個受體，如Tirzepatide。
- AGRP神經元刺鼠相關肽神經元
- 下丘腦中促進食慾的神經元，Lac-Phe會抑制其活動。
- POMC神經元阿黑皮素原神經元
- 下丘腦中抑制食慾的神經元，Lac-Phe會激活它們。
- MOTRPAC身體活動分子轉導聯盟
- 美國NIH發起的國家級項目，系統繪製運動引起的分子變化圖譜。
收聽指南
關注減重藥與代謝健康賽道的投資人、想區分科學證據與灰色市場抄底的生物醫藥從業者、運動與長壽研究者。
對GLP-1背景已很熟悉的聽眾，可以跳過開頭約10分鐘的基礎介紹。