获得性遗传在线虫已被证实，人类还没有证据
教科书用魏斯曼屏障解释为什么练出的肌肉传不下去；但在线虫里，敲掉后代自己造小 RNA 的能力，它们仍能抵抗父母遇过的病毒，只改大脑里的 RNA 就能改变三代后的行为。
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基因组是全书，细胞只取其中一页
每个细胞都装着同一套基因组。Rechavi 的比喻是每个房间都放着一本 IKEA 手册，写着造出家里一切东西的说明；但厨房要的东西和卫生间要的不一样，所以每个细胞只抽出一页，这一页就是 RNA，照着它拼出来的家具是蛋白质。真正编码蛋白质的信使 RNA 只是 RNA 的一小部分：基因组里不到 2% 的序列编码信使 RNA，而大量被转录出来的 RNA 做的是别的事，其中很多至今没搞懂。这条区分是后面所有讨论的地基——DNA 决定哪些指令能被翻开，剩下的问题才是后天经历能不能改写这些指令。
— Dr. Oded Rechavi两道屏障拦住了后天获得的性状
为什么默认后天学到的东西传不下去？Rechavi 把它归到两道屏障。第一道是体细胞与生殖细胞的分离：19 世纪的 August Weismann 提出，今天叫 Weismann barrier，只有生殖细胞能把信息交给下一代，身体其他部分发生的事应该留在身体里；这道屏障被称为生物学的第二定律，第一定律是自然选择。第二道是表观重编程：遗传物质会积累各种化学修饰，但在精子和卵子里、在早期胚胎里，这些修饰被大量抹掉，在哺乳动物和人类身上大约 90%。抹掉的理由是回到原始说明书，保留造出所有家具的潜力，而不是被某个房间做过的那几件限死。
— Dr. Oded Rechavi它被反对也被渴望，理由不全是数据
这套屏障理论让获得性遗传长期不受待见。Rechavi 讲了两面：一面是理论，屏障摆在那里；另一面是争议本身带来的气氛。他举薛定谔 1944 年那本书为例——薛定谔写获得性遗传站不住脚、不会发生，同时又写道这很令人难过，因为自然选择是灰暗的：你做什么都不影响下一代的遗传信息，你能给孩子的只有钱和教育。Rechavi 说他从心理上能理解为什么很多人希望它是真的，因为它让人生有了意义。但他没有把话推成「因为大家想相信所以它有希望」，他只说 RNA 是一条新线索、是近年连哺乳动物领域也走到台前的候选分子。
— Dr. Oded Rechavi线虫能在一届博士里跑几百代
为什么该信线虫？Rechavi 列的条件很具体：一条 C. elegans 永远是 959 个细胞，其中 302 个是神经元，1980 年代起就有完整连接组，像一张标明谁跟谁说话的地铁图；身体透明，可以直接看神经元放电，也可以用光遗传学开关基因；它是第一个被测序基因组的动物，比人类还早；每条母虫产约 250 条几乎基因相同的后代，养在培养皿里吃细菌，环境高度可控，nature 和 nurture 能分开；世代时间 3 天，所以一届博士能跑几百代线虫。在这样的条件下，他说线虫里获得性性状的遗传已经有非常明显、无可争辩的证据，表观遗传领域几乎没人反对。
— Dr. Oded Rechavi后代不会造小 RNA，却仍能抗病毒
实验设计干净到可以用颜色判断：用带荧光的病毒，病毒复制成功线虫就变绿，被消灭就保持黑色。先让线虫感染病毒并消灭它，再把后代里制造小 RNA 的机器敲掉——这些后代自己没有能力从头造 small RNA。然后让它们感染同样的病毒。如果它们还是黑的，唯一解释就是从父母那里继承了 small RNA。结果正是如此，所有后代都是黑的，抗性还能再传好几代。测序能直接读到那些与病毒基因组匹配的小 RNA，而且只有父母被感染过的后代才有。这些线虫没有 T 细胞或 B 细胞，它们靠 RNA 防病毒，这套机制就是 2006 年拿诺贝尔奖的 RNA 干扰。
— Dr. Oded Rechavi大脑和遗传用的不是同一种语言
这集最大胆的问题是：大脑能不能给下一代留信息？Rechavi 指出障碍在于翻译——大脑把信息存在突触连接的三维结构里，任何可遗传的信息却必须挤过受精卵这一个细胞的瓶颈。他也给出另一条可能：学一样东西也许只是把某个气味受体去掉，那么一条控制这个受体的 RNA 就足以把它传下去；哺乳动物里有人报告过这类现象，但他说还没被足够有说服力地证明，因为没人讲清楚信息怎么从大脑跑到生殖细胞。他自己的路线绕开了翻译：2019 年的 Cell 论文里，只改线虫大脑里天然 small RNA 的产生量，后代的觅食行为就变了，一直影响到三代之后，机制落在生殖系的 sage-2 基因上，还需要那个物理搬运 RNA 的蛋白。
— Dr. Oded Rechavi哺乳动物少一个 RNA 放大器
为什么线虫能做到、哺乳动物要被怀疑？Rechavi 给的机制很干脆：线虫的秘密是它能不停放大这些 small RNA，所以信号不会被稀释。哺乳动物里没有已知的类似放大机制，问题就变成——一点点 RNA 怎么影响整个生物体？一种可能是它只在发育极早期动手：那时只有几个细胞，甚至可能作用在怀孕时形成的胎盘上，之后一步步把发育带偏，代谢等问题随之出现。这就是「健康与疾病的发育起源」的思路。他也把 RNA 在哺乳动物里的角色说成候选而不是结论：小 RNA 是传递压力保护或有害效应的领先候选，但「在哺乳动物里我们不知道，时间会给出答案」。
— Dr. Oded RechaviRNA 比 DNA 可塑，先拿来做诊断
应用分三层。最近的是诊断：在以色列，多数准备要孩子的夫妇会做 DNA 诊断查遗传病，但目前没有人看 RNA；如果机制更清楚，RNA 会是另一个层面、一个全新的世界，可能有某些 RNA 与疾病相关。好处是它不像 DNA 那样定死——DNA 是你的，改不了就只能另选一个胚胎；RNA 是可塑的。再往前一步才是干预：啮齿类实验里，过度喂养会给下一代带来问题，但如果让老鼠运动，这种异常遗传会被纠正；做 IVF 时也许可以改变你引入的那些东西里的 RNA 组成。Rechavi 对时间线很克制：他说这些现在还不发生，是科学幻想，但如果搞清楚了，他也设想过对准备做 IVF 的人说「你该去跑步机上跑一会儿」，这会改变你 RNA 的图谱。
— Dr. Oded Rechavi原话 · 已逐字校验
This is like the IKEA book that you have in every cell in your body, the instructions to make everything that you need in your house, the chairs, the kitchen, the pictures. But in every room, you want something else.
这就像每个细胞里都放着一本 IKEA 手册，写着造出你家里一切东西的说明——椅子、厨房、画。但每个房间想要的东西不一样。
Dr. Oded Rechavi4:37
The man who first thought about this barrier is called Weismann, August Weismann. … Separation of the soma from the germline, only the germline transmitting information to the next generation. And this is also called the second law of biology.
第一个思考这道屏障的人叫 Weismann，August Weismann。……体细胞与生殖细胞的分离，只有生殖细胞把信息传给下一代。这也被称为生物学的第二定律。
Dr. Oded Rechavi11:35
So to preserve this, we erase all these modifications and start anew. And this is in mammals and in humans, this is largely true. Most of the modifications in the sperm and in the egg are removed, so about 90% of them.
为了保住这一点，我们抹掉所有这些修饰，从零开始。在哺乳动物和人类身上这基本成立：精子和卵子里的大部分修饰被清除了，大约 90%。
Dr. Oded Rechavi12:46
In the worm, we now have very obvious and clear-cut proof that there is inheritance of acquired traits. So much so that I don't think that anyone pretty much in the epigenetic field argues against it.
在线虫里，我们现在有非常明显、无可争辩的证据，证明存在获得性性状的遗传。明显到我认为表观遗传领域里几乎没有人反对它。
Dr. Oded Rechavi16:20
We demonstrated this very clearly using a fluorescent virus. If the virus replicates successfully, the worm just turns green, and if the virus is destroyed, the worm stays black.
我们用一种带荧光的病毒非常清楚地演示了这一点。如果病毒复制成功，线虫就变绿；如果病毒被消灭，线虫就保持黑色。
Dr. Oded Rechavi21:20
What we did in C. elegans is we showed that the brain can communicate with the next generations using small RNAs, and that this can change behavior.
我们在 C. elegans 里做的是：证明大脑可以用 small RNA 与下一代沟通，而且这会改变行为。
Dr. Oded Rechavi28:17
For example, there are experiments in rodents where they show that overfeeding the rodents creates problems for the next generations, for the children. However, if you let the rodent exercise, then it corrects the aberrant inheritance.
比如有啮齿类实验显示，过度喂养老鼠会给下一代、给孩子带来问题。但是，如果你让老鼠运动，这种异常的遗传就被纠正了。
Dr. Oded Rechavi31:07
The beauty is that this, unlike DNA, it's plastic. So with DNA, this is your DNA, perhaps we can choose another embryo.
好处在于，它不像 DNA，它是可塑的。DNA 就那样了，也许我们只能另选一个胚胎。
Dr. Oded Rechavi32:22
数字与实体
| 基因组中编码信使 RNA 的比例 | 不到 2% | 4:37 |
| 精子和卵子里被清除的表观修饰比例 | 约 90% | 12:46 |
| C. elegans 的细胞数 | 959 个 | 16:20 |
| C. elegans 的神经元数 | 302 个 | 16:20 |
| C. elegans 每条母虫产的后代数 | 约 250 条 | 16:20 |
| C. elegans 的世代时间 | 3 天 | 16:20 |
| 改线虫大脑 small RNA 影响后代行为的代数 | 一直到三代之后 | 28:17 |
术语
- Weismann barrier魏斯曼屏障
- 体细胞与生殖细胞分离，只有生殖细胞能把信息传给下一代
- C. elegans秀丽隐杆线虫
- 透明线虫，细胞数恒定、世代仅 3 天，是经典模式生物
- small RNAs小 RNA
- 不编码蛋白的短 RNA，能识别并沉默序列匹配的基因
- RNA interferenceRNA 干扰
- 双链 RNA 触发小 RNA 降解信使 RNA、关闭基因的机制
- epigenetic reprogramming表观重编程
- 精卵与早期胚胎中大部分化学修饰被抹去、重设的过程
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