细胞表面的糖不是糖衣，是大脑的护城河
脑内血管内皮上的黏蛋白像红杉林，衰老时树叶掉光、血脑屏障变漏；用基因疗法把酶补回去，小鼠记忆变好。
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核心论点 · 时间戳为按文稿位置估算
糖生物学是被工具抛弃的
1960、70 年代碳水化合物和蛋白质一样受重视，但重组 DNA 技术出现后，蛋白质可以被克隆、表达、研究，糖不行——糖不是中心法则的产物，它是上百个基因编码的酶共同作用的结果，无法用分子生物学技术直接操作。于是科学界涌向能加速的领域，技术困难的糖科学被留在原地。Bertozzi 说这不是因为糖不重要，而是因为「不研究一个领域不代表它不重要」。
— Carolyn Bertozzi她先造手电筒，再谈生物学
1996 年她在 Berkeley 建实验室时，糖科学缺两样蛋白质早就有的东西：测序（知道有哪些糖）和活体成像（看糖在哪里、怎么移动）。她的实验室最初目标就是补这两个洞，花了约十年开发出生物正交化学（bioorthogonal chemistry）——一种能在活细胞里标记糖的化学反应，如今已成为生命科学的通用工具。有了手电筒，才看得见以前没人看的地方。
— Carolyn Bertozzi没人问过衰老时糖怎么变
Tony Wyss-Coray 的实验室在研究脑内皮细胞衰老时的转录组和蛋白质组变化，这是标准做法，但没人问过糖组（glycome）。一个在 Bertozzi 实验室轮转过的学生 Sophia 转到 Tony 实验室后，把糖成像试剂拿来对比老年鼠和年轻鼠的脑血管，结果「绝对惊人」——糖的变化比转录组或蛋白质组里观察到的任何表型都剧烈得多。
— Carolyn Bertozzi脑内皮细胞有红杉林般的黏蛋白
黏蛋白（mucin）在细胞表面像巨型红杉：高、硬、直，突出于其他结构之上。脑内皮细胞的黏蛋白森林比心脏、肾脏或肌肉的血管厚得多，是血脑屏障独有的景观。衰老时这片森林变成冬天的样子——叶子掉光、树变秃、能看穿；年轻鼠则是春天，枝叶茂密。Sophia 找到负责合成这些糖的酶在老年鼠中丰度下降，用基因治疗载体把酶补回去，黏蛋白恢复，血脑屏障渗漏减少，小鼠走出迷宫更快。
— Carolyn Bertozzi一个试剂自己穿过了血脑屏障
Sophia 把结合黏蛋白的试剂注射进小鼠，几小时后发现它先结合血管，然后自己穿过血脑屏障进入脑实质。教科书说蛋白质不能独自穿过血脑屏障，这也是生物药公司做脑部药物最大的痛点。这个意外发现让团队意识到它可以用作穿梭载体（brain shuttle），把 cargo 送进大脑。Sophia 现在在 Harvard 有自己的实验室，她和 Bertozzi、Tony 及另一名学生正在 spin out 一家公司做脑穿梭。
— Carolyn BertozziCNS 生物药只有 15 个获批
已获批治疗免疫疾病的生物药超过 150 个，治疗癌症的类似数量，而治疗中枢神经系统疾病的只有 15 个，且大多通过鞘内注射——腰椎穿刺，侵入性强、耗一整天、难以规模化。如果能把这些药改成普通静脉注射，对患者是变革性的。可入脑的药物类型包括单克隆抗体、酶替代疗法、siRNA 和反义寡核苷酸、mRNA 脂质纳米颗粒、病毒和非病毒基因治疗载体。
— Carolyn BertozziCD22 是大脑免疫细胞的刹车
Tony 实验室发现老年和阿尔茨海默病小鼠的小胶质细胞中，结合糖的受体 CD22（Siglec-2）表达上调。Bertozzi 实验室此前在癌症中研究过这个受体家族：它们上调时会抑制免疫细胞，让癌细胞不受阻碍地生长。小胶质细胞是大脑的清道夫，负责吃掉蛋白聚集体，功能失调与神经退行性疾病相关。用抗体阻断 CD22，老年小鼠小胶质细胞更活跃、大脑更干净。但当时没有脑穿梭，只能颅内注射，无法做人类治疗；现在有了穿梭技术，可以回头重访这个抗体。
— Carolyn Bertozzi今天的药建立在百年前的化学上
生物正交化学是 2000 年代初开发的，现在已融入化学家和生物学家的工具包，有获批上市的药物用了这个化学。但 Bertozzi 在诺贝尔演讲中回溯发现，他们当年用来开发这些反应的基础化学，一篇发表于 1915 年，一篇 1919 年，一篇 1950 年来自德国，都是德文旧期刊，需要翻译。那些化学家不可能预见到一百年后有人用它做癌症药物。她说大多数科学家在有生之年不会知道自己的工作真正的影响，必须在不清楚影响和时间线的情况下投资基础科学，否则整条管线最终会干涸。
— Carolyn Bertozzi原话 · 已逐字校验
but not working on an area doesn't make it unimportant
但不研究一个领域，不代表它不重要。
Carolyn Bertozzi10:06
When a flashlight is on, that's where you look, but you don't see all the dark spaces. You need to have a different flashlight.
手电筒照到哪里，你就看哪里，但你看不到所有黑暗的地方。你需要另一把手电筒。
Carolyn Bertozzi28:21
There's a big distance between a molecular change and a behavior and understanding everything in between is kind of the ongoing challenge
从分子变化到行为之间有很大的距离，理解中间的一切是持续的挑战。
Carolyn Bertozzi32:00
the textbooks would tell you that proteins on their own don't just cross the blood-brain barrier
教科书会告诉你，蛋白质本身不会自己穿过血脑屏障。
Carolyn Bertozzi33:53
CD22 is a break type of receptor. It's inhibitory when it gets engaged with its ligands.
CD22 是一种刹车型受体。当它与配体结合时，起抑制作用。
Carolyn Bertozzi42:27
Most scientists right now will not know the true impact of their work in their own lifetime.
现在大多数科学家在有生之年不会知道他们工作的真正影响。
Carolyn Bertozzi50:27
you have to invest in that science without knowing what its impact will be and on what timeline. You just have to make the investment. Otherwise, the whole pipeline will eventually dry up.
你必须在不知道影响是什么、时间线是多长的情况下投资那门科学。你必须投资。否则整条管线最终会干涸。
Carolyn Bertozzi50:27
数字与实体
| 脑内血管总长度 | 400 英里 | 23:21 |
| 获批治疗免疫疾病的生物药数量 | 超过 150 个 | 36:43 |
| 获批治疗中枢神经系统疾病的生物药数量 | 15 个 | 36:43 |
| 生物正交化学开发时间 | 约 25 年前，2000 年代初 | 47:13 |
| 生物正交化学所依赖的基础化学反应发表年份 | 1915 年、1919 年、1950 年 | 48:01 |
术语
- bioorthogonal chemistry生物正交化学
- 能在活细胞里进行、不干扰天然生物过程的化学反应，用于标记和成像糖等分子。
- glycome糖组
- 细胞表面全部聚糖的集合，对应基因组、蛋白质组的概念。
- mucin黏蛋白
- 高度糖基化的细胞表面蛋白，结构像瓶刷，在脑内皮细胞上形成厚层。
- CD22 / Siglec-2CD22 / 唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-2
- 结合唾液酸的抑制性受体，在癌症中抑制免疫细胞，在小胶质细胞中随衰老上调。
- brain shuttle脑穿梭载体
- 能把生物药 cargo 送过血脑屏障进入大脑的分子载体。
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做神经退行性疾病、血脑屏障递送、糖生物学或生物药研发的创业者和投资人；关心基础科学如何转化为公司的研究者。
开头 10 分钟讲糖生物学历史和 M&M 比喻，可快进到 26:00 的衰老糖组发现。