冰桶挑战筹了2.2亿美元，ALS依然没有能治愈的药
2014年那场冰桶挑战让近3000万人捐款2.2亿美元，但十多年后，唯一被广泛批准的药物利鲁唑也只能把生存期平均延长三个月。
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打开信封前，他既患病又不患病
Mark Hopkins的曾叔、叔叔和父亲都死于ALS，但当年唯一已知相关的SOD1基因检测对叔叔和父亲都是阴性，让全家16年不知道自己是不是家族性ALS的携带者。直到2023年，得益于冰桶挑战带来的研究经费推动更多致病基因被发现，医生重新检测他父亲的DNA样本，找到了C9ORF72基因突变。这让Mark有资格做预测性基因检测——按国际协议，结果全程记录在纸质文件上，不进电子病历以规避基因歧视风险，最后一次面谈时，连医学遗传学家都不知道结果，答案被封在一个信封里，直到拆开前他都可以反悔不做。
— Mark Hopkins确诊靠排除法，没有一项检测能一锤定音
ALS至今没有特异性生物标志物，完全是临床诊断，主要依据症状表现。肌电图（EMG）等神经传导检查的作用不是确诊ALS，而是排除其他疾病——比如脑部肿瘤或脱髓鞘病变这类「ALS模仿者」。这也牵出节目里反复提到的一个开放问题：ALS到底是同一种疾病，还是被归在同一个名字下的好几种不同疾病，谁也说不准。
— Erin Allman Updyke无力和抽搐，是两套神经元在报不同的警
ALS同时破坏两套运动神经元系统。上运动神经元（大脑到脊髓）受损表现为肌无力、腱反射亢进和肌张力增高、痉挛——因为大脑对脊髓的抑制信号消失了；下运动神经元（脊髓到肌肉）受损则表现为肌肉萎缩和肌束颤动（fasciculations）——因为肌肉彻底失去了神经支配。约60%的患者最先出现「脊髓型」症状（手脚无力），30%先出现「延髓型」症状（说话、吞咽困难，舌肌萎缩），后者往往意味着更严重、进展更快的病程。几乎所有患者最终会同时出现两类症状。
— Erin Allman Updyke百分之九十的病人查不出任何家族史
只有5%到15%的ALS病例被认为是家族性遗传，但致病基因不是单一的——目前已发现至少20个相关基因，新论文里甚至提到多达40个。这些基因大多以常染色体显性方式遗传，和亨廷顿病、额颞叶痴呆类似，理论上只需一个突变拷贝就有患病风险，但外显率并非百分之百，这让遗传咨询变得复杂——有基因不代表一定会发病。反过来，85%到90%的患者根本没有家族史，属于散发型，其中一部分做基因检测也能查到和家族性病例相同的基因，但并非总是如此。
— Erin Allman Updyke95%患者脑里堆着同一种蛋白，没人知道为什么
95%的ALS患者神经元中都能看到TDP43蛋白异常聚集——这种蛋白正常只存在于细胞核内，但在ALS患者体内跑到细胞质里结成团块。目前已知的相关基因涉及RNA/DNA代谢、膜转运、氧化应激、线粒体功能障碍、炎症等多条不同通路，但没人能说清为什么会这样。Erin Welsh在节目里追问了一句关键的话：这些蛋白聚集和基因异常，到底是ALS的病因，还是病情发展之后的结果？至今没有答案。
— Erin Allman Updyke两款获批药，连医生也说不清为什么有效
目前专门治疗ALS的获批药物只有两种：Riluzole能把生存期平均延长约三个月，是全球批准最广的一款；Edaravone只对一小部分（通常是进展更快的）患者有效，在美国获批但欧洲大部分地区没批准。2023年批准的基因疗法Tofersen只针对一个特定基因，通过加速审批通道上市，目前仍在临床试验中，还没有明确证据显示能改善生存率或进展速度。而真正被反复证明能提升生活质量、延长生存期的，其实是协调物理治疗、职业治疗、言语治疗、营养、呼吸治疗、社工和姑息治疗的多学科团队——但不是所有患者都能获得这种资源。
— Erin Allman Updyke连续出场2130场之后，他才第一次缺席
卢·贾里格从1925年6月2日起连续出战大联盟比赛，直到1939年4月30日缺阵，这项2130场连续出场的纪录直到上世纪90年代才被Cal Ripken Jr.打破，「铁马」的绰号也由此而来。1939赛季他的击球和防守明显滑坡，队医起初诊断为「胆囊问题」，直到他去梅奥诊所才被确诊为ALS——接诊医生之所以能立刻认出病症，是因为自己的母亲几年前也死于这种病。诊断消息公开后，球队为他举办「感恩日」，他在扬基体育场发表了后来被称为「棒球版葛底斯堡演说」的告别演讲。1941年6月2日，贾里格去世，年仅37岁，距确诊不到两年。
— Erin Welsh冰桶挑战筹了两亿美元，换不来一款特效药
2014年冰桶挑战由前波士顿学院棒球运动员Pete Frates带火，超过1700万人上传视频，播放量超过100亿次，触达近5亿人；那个夏天结束时，超过2800万人捐款，全球共筹得约2.2亿美元，远超以往ALS研究的常规预算。但十多年过去，节目里也承认还没有一款能称得上「改变游戏规则」的药物出现。真正让Erin印象深刻的，是一个叫ALS Untangled的组织——由北美ALS研究小组2009年成立，专门系统评审网上流传的各种替代疗法和超说明书用药并发表同行评审文章，帮助那些「没有太多标准选项可用」因而容易被另类疗法吸引的患者和家属，找到有据可查的信息。
— Erin Allman Updyke原话 · 已逐字校验
Until it was opened, it was like a genetic version of Schrodinger's cat. I both did and did not have the mutation.
信封没拆开之前，这就像基因版的薛定谔的猫——我既携带这个突变，又不携带。
Mark Hopkins3:18
I will probably die of ALS, but for now, I'm alive, and I'm healthy, and that's pretty amazing.
我可能会死于ALS，但眼下，我活着，也健康，这已经很了不起了。
Mark Hopkins5:19
95% of people have this one called TDP43, which is a protein that's normally only found in the nucleus of our cells. But in ALS, we see it in the cytoplasm forming these aggregates.
95%的患者体内都有一种叫TDP43的蛋白，它正常情况下只存在于细胞核里，但在ALS患者体内，我们看到它跑到细胞质中聚成团块。
Erin Allman Updyke26:54
at present, the prognosis is grave. As far as I know, there is no case in which all the symptoms occurred and a cure followed. Is this an absolute block? Only the future will tell.
目前预后是严峻的。据我所知，没有一个病例是所有症状都出现之后又被治愈的。这是一个绝对无法逾越的障碍吗？只有未来才能给出答案。
Erin Welsh42:31
He would chew exactly one stick of gum per game, no more.
他每场比赛只嚼一片口香糖，绝不多嚼。
Erin Welsh50:43
Today, I consider myself the luckiest man on the face of the earth. I have been in ballparks for 17 years and have never received anything but kindness and encouragement from you fans.
今天，我认为自己是这个世界上最幸运的人。我在球场待了17年，从各位球迷那里得到的除了善意和鼓励，别无其他。
Erin Welsh59:55
So I close in saying that I might have had a bad break, but I have an awful lot to live for. Thank you.
所以我最后想说，我可能是遇上了不好的境遇，但我还有太多值得活下去的理由。谢谢大家。
Erin Welsh1:00:57
Over 17 million people posted videos of themselves dumping buckets of water, ice water over their heads. And these videos were watched more than 10 billion times by nearly half a billion people around the world.
超过1700万人上传了自己往头上倒冰水的视频，这些视频被全球近5亿人观看了超过100亿次。
Erin Welsh1:06:02
数字与实体
| C9ORF72突变携带者症状发生率 | 58岁前50%出现症状，83岁前超过90% | 4:18 |
| 家族性ALS占比 | 5%-15% | 25:53 |
| 已知ALS相关基因数量 | 至少20个，新论文称多达40个 | 25:53 |
| 散发性ALS（无家族史）占比 | 85%-90% | 25:53 |
| 患者神经元TDP43蛋白聚集比例 | 95% | 26:54 |
| ALS平均生存期 | 症状出现后约2-5年 | 28:59 |
| Riluzole疗效 | 平均延长生存期约3个月 | 34:07 |
| 卢·贾里格连续出场纪录 | 2130场 | 48:41 |
| 卢·贾里格去世年龄 | 37岁，确诊后不到两年 | 1:04:00 |
| 2014年冰桶挑战筹款 | 约2.2亿美元，超2800万人捐款 | 1:06:02 |
术语
- TDP-43TDP43蛋白
- 正常存在于细胞核的蛋白，95%的ALS患者体内它异常聚集在细胞质中
- C9ORF72C9ORF72基因
- 家族性和部分散发性ALS最常见的相关基因突变之一
- penetrance外显率
- 携带致病基因的人中实际发病的比例，并非100%
- bulbar onset / spinal onset延髓型起病/脊髓型起病
- 症状最先出现在头面部（说话吞咽）还是四肢躯干
- upper motor neuron / lower motor neuron上运动神经元/下运动神经元
- 分别指脑到脊髓、脊髓到肌肉的两套运动神经元系统
- ALS UntangledALS Untangled
- 专门系统评审网络上另类疗法和超说明书用药的同行评审组织
收听指南
关注罕见病、神经退行性疾病的医生和患者家属，以及想了解基因检测流程和ALS Untangled这类患者资源的人。
6-9分钟的鸡尾酒环节和45-52分钟贾里格早年棒球轶事、绰号八卦可以跳过，不影响医学与关键历史。