DNA修復才是長壽關鍵：弓頭鯨的修復蛋白已進入人體試驗
研究顯示近半數新冠住院患者體內潛伏病毒被再激活，一年後炎症和細胞損傷更高；而弓頭鯨等長壽動物的共同點不是抑癌基因，而是更強的DNA修復能力，相關藥物已進入人體試驗。
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休眠病毒是什麼？
人一生中會感染大量病毒，但只要免疫系統健康，多數感染會被擊敗。可有些病原體從未被完全清除，而是悄悄潛伏在體內，靠健康免疫系統壓制住。免疫一旦被削弱，它們就會重新露面，比如HIV感染者身上很多併發症正是潛伏病毒再激活造成的。研究者由此想到：COVID-19這樣的嚴重感染會不會也削弱免疫系統，喚醒休眠病毒，從而成為長新冠的源頭？這個假說決定了後面要驗證什麼。
— Charmani近半患者病毒再激活
團隊回溯了2020和2021年住院的新冠患者，檢測血樣、鼻拭子和肺液中的常見病毒是否被再激活。結果近一半人體內出現病毒再激活。跟蹤一年後，這些人的炎症水平更高、免疫細胞活性更強、細胞損傷也更多。但研究沒有直接做長新冠診斷，且只是相關：可能是新冠誘導應激觸發再激活，再激活又放大新冠造成的炎症，形成循環；也可能再激活只是免疫系統耗竭的另一個症狀，並非長新冠的原因。一項2期臨床試驗正在測試針對皰疹病毒的抗病毒藥，思路是如果再激活病毒本身有害，治療目標就該轉向這些再激活病毒。
— CharmaniDNA損傷不等於突變
DNA損傷可以指鹼基對（A、C、G、T）的改變，也可以指鹼基本身化學結構被改動，比如加上一個氧原子。它不只是人們擔心的致癌突變。DNA損傷與衰老強相關，被認為是炎症、細胞衰老和線粒體功能障礙等衰老標誌背後的因素。反過來，長壽動物如裸鼴鼠、弓頭鯨往往有出色的DNA修復能力，弓頭鯨活過200年還很少得癌。所以研究者想：能不能把它們的修復機制搬過來，延長人類的健康壽命？
— Charmani弓頭鯨的修復蛋白
去年播客報道過弓頭鯨的一個線索：一種叫冷誘導RNA結合蛋白（CIRBP）的蛋白質，與極強的DNA雙鏈斷裂修復有關。雙鏈斷裂是最具破壞性的DNA損傷。弓頭鯨極少得癌的原因看起來主要不是常見的抑癌基因，而是這套修復能力。更關鍵的是，把這蛋白放進人類細胞和果蠅同樣有效，說明它不依賴鯨魚的特殊環境。問題於是從「它們為什麼長壽」變成「我們能否移植這種機制」，這是最誘人的部分。
— Charmani增強修復為何這麼難
事情遠沒有那麼簡單。增強人類DNA修復是個老問題，難在系統太多：大約有六種主要修復系統，互相交互、彼此重疊，有時一個系統需要另外一個的產物。過去只增強其中一種時，看到的效果非常有限，有時甚至讓情況更糟。所以不能簡單地說「把修復基因打開就行」。目前還處在弄清這些物種如何工作的階段，以及嘗試在培養皿裡做實驗。
— CharmaniSirt6進入人體試驗
同一個團隊從弓頭鯨轉向齧齒動物：海狸能活10到12年，小鼠可能只活幾年。他們發現一種叫Sirt6的酶過度表達，與物種壽命拉長有關；人類百歲老人也可能攜帶Sirt6的優良變體。更實際的是，褐藻中天然存在的化合物Fucoidan能激活Sirt6，已被當作潛在治療藥物。現在有一項研究正讓50到80歲的男性服用Fucoidan，觀察效果。但研究者也提醒：市面上NAD+相關補充劑炒作很多，證據卻不多。希望存在，但需要人體試驗驗證，不是靠保健品兌現。
— Charmani原話 · 已逐字校驗
It's often these.Dorant viruses.Resurfacing that cause a lot of other problems.So there was this idea.Maybe is there some link here with COVID 19 with long COVID
通常是這些潛伏病毒重新出現，造成很多其他問題。於是有了這個想法：也許COVID-19和長新冠之間存在某種聯繫？
Charmani1:37
And what they found is that.Nearly half of those people.Had a reactivation of con viruses.In their body.
他們發現，這些人裡有近一半出現了病毒的再激活。
Charmani1:37
But if these reactivating viruses are causing their own problems inherently.Then maybe instead of.Treating Covid-19.By.Targeting Sas Covy too.Maybe we should be treating Covid 19 with.Antivirals.For other things.
但如果這些再激活病毒本身就造成問題，那麼也許我們不該針對SARS-CoV-2來治療新冠，而是應該用抗病毒藥對付其他病毒。
Charmani1:37
So certain species have these.Mechanisms that we don't have.And then I guess the question is, can we borrow them and stick them in our own So somehow, That is the tantalizing, tantalizing hope.
所以有些物種擁有我們沒有的機制。然後我想問題是：我們能否借來它們，放進我們自己體內？不管怎樣，這是誘人又誘人的希望。
Charmani8:22
and when researchers have boosted one, they've seen very limited effects and sometimes they've even made things worse so it's not as easy as just been like okay let's just boost these and they're a away we go
當研究人員增強其中一個系統時，他們看到的效果非常有限，有時甚至讓事情更糟。所以事情不像「好吧，直接增強這些就行」那樣簡單。
Charmani8:22
there's a lot of hypere around supplements that try to raise this molecule's levels.But there's not a lot of evidence they actually.Work
圍繞提升這種分子水平的補充劑有很多炒作，但並沒有太多證據證明它們真的有效。
Charmani10:59
數字與實體
| 新冠住院患者中病毒再激活比例 | 接近一半（nearly half） | 1:37 |
| 弓頭鯨壽命 | 超過200年 | 8:22 |
| 海狸壽命 | 10-12年 | 10:59 |
| Fucoidan人體試驗受試者 | 50-80歲男性 | 10:59 |
| 人類DNA修復主要系統數量 | 約6種 | 8:22 |
| 針對再激活病毒的臨床試驗階段 | 2期 | 1:37 |
術語
- dormant virus潛伏病毒
- 初次感染後未徹底清除、被免疫系統壓制的病毒，免疫變弱時可再激活。
- double-strand breakDNA雙鏈斷裂
- DNA兩條鏈同時斷開，是最嚴重的DNA損傷形式之一，修復失敗可致基因組不穩定。
- CIRBP (cold-inducible RNA-binding protein)冷誘導RNA結合蛋白
- 在弓頭鯨中發現、與增強DNA雙鏈斷裂修復相關的蛋白質。
- Sirt6Sirt6蛋白
- 與DNA修復、代謝和壽命相關的酶，過表達見於長壽齧齒動物和部分百歲老人。
- Fucoidan褐藻糖膠
- 褐藻中的天然化合物，可激活Sirt6，正作為潛在抗衰老藥物進行人體試驗。
- NAD+煙酰胺腺嘌呤二核苷酸
- 參與代謝和DNA修復的輔酶，相關補充劑被炒作但臨床證據有限。
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