人腦類器官移植進小鼠,長出了四百萬人類神經元
小鼠被基因手段刪掉幾乎整個皮層,植入人腦類器官後長出約400萬人類神經元,行為既不像正常鼠也不像無皮層鼠,而是第三種狀態。
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不靠手術,靠基因騰出空間
2022年Sergio Pasca團隊把人類腦類器官植入新生大鼠腦內,但人類腦細胞比齧齒類長得慢得多,植入的類器官被「競爭出局」,拿不到連接和生長空間。這次他們換了個思路:不做手術,而是用遺傳學手段,只在將要形成大腦區域的細胞裡刪掉一個對細胞分裂至關重要的基因。結果是細胞一出生準備造皮層就無法分裂,卡在原地。被移除的結構叫 pallium,它早期就存在,之後會發育成大腦皮層、海馬體。這些「無 pallium 小鼠」失去了近一半腦體積,但活了下來,體重下降,基本運動和感覺反應大體正常。
— Sergio Pasca四百萬人類神經元接管空位
團隊把人類幹細胞來源的皮層類器官注射進5到17天大的無 pallium 幼鼠,一次注射約四個類器官,每個大約10萬個細胞,且已經分化、走在形成皮層的路上。人類細胞隨後分裂、分化,被宿主血管化,小鼠免疫細胞進入人類移植物內部。幾個月後,團隊估算這種被稱作 xenocortical mice(異種皮層小鼠)的動物總共有7000萬神經元,其中約1400萬是皮層和海馬細胞,大部分被移除後由約400萬人類神經元替代。人類細胞更大、密度更低,所以替代不是同等數量,但仍是很大數量的人類神經元。
— Sergio Pasca它們既不像正常鼠,也不像無皮層鼠
團隊用機器學習分析錄像裡三種小鼠的行為差異:對照組、幾乎失去全部皮層的無 pallium 鼠、以及植入類器官的異種皮層鼠。無 pallium 鼠與對照組有明顯差異,而異種皮層鼠「兩者都不是」,處在第三種行為狀態。後續實驗佐證了這一點:無 pallium 動物在工作記憶任務上有缺陷,異種皮層動物沒有。Sergio 的判斷是功能在接受了人類皮層細胞的動物身上被保留了下來,人類細胞很可能貢獻了一部分,但這不是完美恢復,只是說明這些細胞能功能性整合併產生行為後果。
— Sergio Pasca缺氧實驗證明是人類的細胞在起作用
團隊用這套系統建模腦損傷。缺氧對人類很嚴重,可能帶來終身疾病,而小鼠對低氧的耐受性強得多。三種小鼠暴露在低氧條件下幾小時後,人類細胞被誘導出缺氧反應,小鼠腦則相對有韌性。兩天後再做運動任務,野生型小鼠和無 pallium 小鼠都沒事,但攜帶人類細胞的異種皮層鼠開始出現走路和協調步態的缺陷。Sergio 認為這說明很可能是人類細胞造成了這些缺陷,而這會是一個很強的系統,不只用來問機制,還能用來測試療法——在進入臨床試驗之前先看有沒有益處。
— Sergio Pasca一種極罕見神經元被養出來了
加州大學的 Aparna Bhaduri 研究人腦發育與癌症,她認為這項工作的一大亮點是:人類類器官分化出的一種細胞類型,看起來類似一種非常罕見的神經元,而這種神經元此前很難在體外培養。這類神經元的丟失是某種特定痴呆症的關鍵因素,所以更好地理解它們可能有助於未來的治療開發。但她同時指出還有很長的路要走:皮層的層結構和不同處理區域在這個系統裡還沒有被很好地保留,達不到更像人腦的程度;而且作者自己也說明,類器官達到的發育階段仍處在發育中期,這不是一個完全成熟的皮層。
— Aparna Bhaduri這不是小鼠腦子裡裝了一個人腦
面對「這些動物算不算人鼠混合體」的問題,Aparna Bhaduri 明確說:這不是小鼠體內的人腦。理由有三條——它不成熟;細胞類型的複雜度不夠,還缺一些細胞類型,已有的細胞類型也沒成熟;雖然與齧齒類有一些連接,但連接程度和走向方式與人腦不同。所以因為複雜度、成熟度和連接性三方面,她認為這是一個被推動著向前發育的類器官,而不是人腦。其他接受 Nature 採訪的研究者也持同樣看法:這些不是完全成形的功能性人類皮層。
— Aparna Bhaduri倫理學家不是科學家的絆腳石
倫敦政治經濟學院的 Emily Jackson 研究幹細胞相關研究的監管,包括腦類器官。她說這篇論文以及 Sergio Pasca 實驗室的工作最引人注目的一點,是這個團隊對倫理和監管重要性的專注。她認為人們有時錯誤地把監管當成對科學家的阻礙,這是個真正的錯誤:在她經驗裡,處在生物技術前沿的科學家非常希望倫理學家參與,非常希望知道紅線在哪裡,這樣他們才能在確信社會認可的前提下繼續工作。她也強調,用人類腦細胞替換齧齒類部分大腦,關鍵問題是這會對動物造成什麼樣的傷害,尤其是可能造成一種你不太容易察覺的新型傷害,必須非常嚴肅對待。
— Emily Jackson把論文變成能對話的智能體
斯坦福的 James 團隊提出把靜態論文轉成「知識智能體」,可以理解為論文的虛擬通訊作者。他們的 workflow 叫 paper to agent:用一組 AI 智能體通讀論文、弄清它是怎麼做的、復現原始結果,再把知識存進一個服務器,充當人類論文與任意 AI 之間的翻譯層,讓 ChatGPT、Claude 這類模型變成虛擬共同作者,你可以問它任何關於論文的問題,甚至用自己的數據跑分析。James 強調這跟直接把論文丟進聊天機器人不同:後者只是閱讀、解釋、總結結果,不知道如何生成結果、圖表,也不會用數據和代碼,因為它沒有動手經驗;而 paper agent 有這種動手經驗。
— James兩個論文智能體自己聊出了新發現
因為要復現原始結果,paper to agent 能反過來發現論文生產中的問題:如果智能體復現不出來,比如數據解讀有誤,它可以向原作者提示數據與結果之間的不匹配。James 說這個過程也有助於減少幻覺,因為智能體走了一遍原作者做過的事,結論會被論文結果驗證,更接地氣。他們做了一個案例:把 Google DeepMind 新發布的、用於解讀不同突變效應的工具 AlphaGenome 自動轉成智能體,又把一項關於 ADHD 遺傳風險的大規模遺傳研究數據集轉成另一個智能體,兩個智能體開始互相交談、發現共同興趣併合作,最終發現了一個此前未知的、與 ADHD 風險升高相關的剪接突變。
— James誰來建這個工具,論文沒說清
Nature 主編 Magdalena Skipper 做了25年編輯、8年主編,她認為傳統論文短期內不會消失,講故事對人類共享知識是核心。但她對「可對話論文」的潛力樂觀,認為復現原論文工作的過程是檢驗結果穩健性的好辦法,也能讓論文對更多科學家更易接近。她提出的開放問題是:論文核心是造一個 AI 連接器,把數據、代碼、論文描述的信息都插進去,再與 LLM 形成接口,但論文沒有說清建這個工具是誰的責任。如果讓做研究的作者自己建,那是相當繁重的任務,而且多數研究者按專業領域來說並不具備這個能力;如果廣泛採用,也許期刊會演化,出版商會在自己發表的論文之上提供這種服務層。
— Magdalena Skipper一百篇論文裡有二十六篇轉不動
James 團隊把100篇計算生物學論文用這套 workflow 轉成智能體,其中26篇失敗,原因是論文信息缺失或文章所用代碼存在不一致。James 認為即使失敗也有信息量,因為它能告訴你論文裡有東西阻礙了復現。轉換成本大約是一到兩美元一篇,花在運行各種 AI 流程所需的 token 上。他的野心是讓研究更可得、更穩健:現在論文常被要求附數據可用性聲明、有時是代碼可用性聲明,未來他希望論文還能有「智能體可用性聲明」,說明與這篇論文關聯的智能體是論文的虛擬作者,負責確保論文可復現,也能幫讀者和合作者回答關於論文的問題。
— James原話 · 已逐字校驗
Would they be like the wild type controls or the apalial mice? You know, they're neither. They're so like in a third behavioral state.
它們會像野生型對照組,還是像無 pallium 小鼠?其實都不是。它們處在第三種行為狀態。
Sergio Pasca6:10
So now this tells us that it's likely the human cells that are causing this.
所以這告訴我們,很可能是人類細胞造成了這一點。
Sergio Pasca7:11
I want to say very clearly, this is not a human brain in a mouse.
我想非常明確地說,這不是小鼠體內的人腦。
Aparna Bhaduri9:12
So I think sometimes people wrongly think that regulation is a hindrance to scientists and I think that's a real mistake.
我認為有時人們錯誤地以為監管是對科學家的阻礙,我覺得這是個真正的錯誤。
Emily Jackson11:14
it doesn't really know how to generate the results or generate the figures or do the experiments or use the data and the code right because it doesn't have that hands-on experience
它其實並不知道怎麼生成結果、生成圖表、做實驗,或者使用數據和代碼,因為它沒有那種動手經驗。
James19:20
those two agents actually started talking to each other and they realized that they have some common interest and they can actually collaborate and in this case right they actually discovered a new splicing mutation associated with increases in risks for ADHD which is not known before
那兩個智能體真的開始互相交談,意識到彼此有共同興趣,可以合作,在這個案例裡它們真的發現了一個此前未知的、與 ADHD 風險升高相關的剪接突變。
James21:21
What is not clear to me from the paper whose responsibility it is to build this tool.
這篇論文沒有讓我看明白的一點是,建這個工具究竟是誰的責任。
Magdalena Skipper24:25
I think this is an opportunity for us to reimagine what knowledge can look like in the future, right? Does not have to be static artifacts could actually become this dynamic knowledge agents in some sense like a living knowledge right
我認為這是一個機會,讓我們重新想像未來的知識可以是什麼樣子。它不必是靜態的製品,而可以變成這種動態的知識智能體,某種意義上像活的知識。
James26:26
數字與實體
| 無 pallium 小鼠失去的腦體積 | 近一半 | 3:08 |
| 異種皮層小鼠總神經元數 | 約7000萬 | 4:08 |
| 其中皮層和海馬細胞數 | 約1400萬 | 4:08 |
| 被人類神經元替代的數量 | 約400萬 | 4:08 |
| 接受移植的幼鼠日齡 | 5到17天 | 4:08 |
| paper to agent 轉換失敗比例 | 100篇中26篇失敗 | 25:26 |
| 單篇論文轉成智能體的成本 | 約1到2美元 | 25:26 |
| Magdalena Skipper 的編輯年限 | 25年編輯,8年 Nature 主編 | 22:22 |
術語
- organoid類器官
- 由人類幹細胞衍生、在培養皿中長成的三維腦樣組織小塊。
- pallium外套(腦發育結構)
- 發育早期存在、之後發育成大腦皮層和海馬體的神經結構。
- xenocortical mice異種皮層小鼠
- 論文中給接受人類皮層類器官移植的小鼠起的名字,意為皮層來自異種。
- paper to agent論文轉智能體
- 把靜態論文復現並轉成可對話 AI 智能體的 workflow。
- AlphaGenomeAlphaGenome
- Google DeepMind 發布的、用於解讀不同突變效應的工具。
收聽指南
做神經發育或類器官研究的科研人員,以及在做科研 AI 工具、論文智能體、AI agent 工作流的工程師和創業者。
13:15 到 16:19 的研究亮點(良渚築城、湯加火山海嘯)與本期兩個主題無關。