人脑类器官移植进小鼠,长出了四百万人类神经元
小鼠被基因手段删掉几乎整个皮层,植入人脑类器官后长出约400万人类神经元,行为既不像正常鼠也不像无皮层鼠,而是第三种状态。
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不靠手术,靠基因腾出空间
2022年Sergio Pasca团队把人类脑类器官植入新生大鼠脑内,但人类脑细胞比啮齿类长得慢得多,植入的类器官被「竞争出局」,拿不到连接和生长空间。这次他们换了个思路:不做手术,而是用遗传学手段,只在将要形成大脑区域的细胞里删掉一个对细胞分裂至关重要的基因。结果是细胞一出生准备造皮层就无法分裂,卡在原地。被移除的结构叫 pallium,它早期就存在,之后会发育成大脑皮层、海马体。这些「无 pallium 小鼠」失去了近一半脑体积,但活了下来,体重下降,基本运动和感觉反应大体正常。
— Sergio Pasca四百万人类神经元接管空位
团队把人类干细胞来源的皮层类器官注射进5到17天大的无 pallium 幼鼠,一次注射约四个类器官,每个大约10万个细胞,且已经分化、走在形成皮层的路上。人类细胞随后分裂、分化,被宿主血管化,小鼠免疫细胞进入人类移植物内部。几个月后,团队估算这种被称作 xenocortical mice(异种皮层小鼠)的动物总共有7000万神经元,其中约1400万是皮层和海马细胞,大部分被移除后由约400万人类神经元替代。人类细胞更大、密度更低,所以替代不是同等数量,但仍是很大数量的人类神经元。
— Sergio Pasca它们既不像正常鼠,也不像无皮层鼠
团队用机器学习分析录像里三种小鼠的行为差异:对照组、几乎失去全部皮层的无 pallium 鼠、以及植入类器官的异种皮层鼠。无 pallium 鼠与对照组有明显差异,而异种皮层鼠「两者都不是」,处在第三种行为状态。后续实验佐证了这一点:无 pallium 动物在工作记忆任务上有缺陷,异种皮层动物没有。Sergio 的判断是功能在接受了人类皮层细胞的动物身上被保留了下来,人类细胞很可能贡献了一部分,但这不是完美恢复,只是说明这些细胞能功能性整合并产生行为后果。
— Sergio Pasca缺氧实验证明是人类的细胞在起作用
团队用这套系统建模脑损伤。缺氧对人类很严重,可能带来终身疾病,而小鼠对低氧的耐受性强得多。三种小鼠暴露在低氧条件下几小时后,人类细胞被诱导出缺氧反应,小鼠脑则相对有韧性。两天后再做运动任务,野生型小鼠和无 pallium 小鼠都没事,但携带人类细胞的异种皮层鼠开始出现走路和协调步态的缺陷。Sergio 认为这说明很可能是人类细胞造成了这些缺陷,而这会是一个很强的系统,不只用来问机制,还能用来测试疗法——在进入临床试验之前先看有没有益处。
— Sergio Pasca一种极罕见神经元被养出来了
加州大学的 Aparna Bhaduri 研究人脑发育与癌症,她认为这项工作的一大亮点是:人类类器官分化出的一种细胞类型,看起来类似一种非常罕见的神经元,而这种神经元此前很难在体外培养。这类神经元的丢失是某种特定痴呆症的关键因素,所以更好地理解它们可能有助于未来的治疗开发。但她同时指出还有很长的路要走:皮层的层结构和不同处理区域在这个系统里还没有被很好地保留,达不到更像人脑的程度;而且作者自己也说明,类器官达到的发育阶段仍处在发育中期,这不是一个完全成熟的皮层。
— Aparna Bhaduri这不是小鼠脑子里装了一个人脑
面对「这些动物算不算人鼠混合体」的问题,Aparna Bhaduri 明确说:这不是小鼠体内的人脑。理由有三条——它不成熟;细胞类型的复杂度不够,还缺一些细胞类型,已有的细胞类型也没成熟;虽然与啮齿类有一些连接,但连接程度和走向方式与人脑不同。所以因为复杂度、成熟度和连接性三方面,她认为这是一个被推动着向前发育的类器官,而不是人脑。其他接受 Nature 采访的研究者也持同样看法:这些不是完全成形的功能性人类皮层。
— Aparna Bhaduri伦理学家不是科学家的绊脚石
伦敦政治经济学院的 Emily Jackson 研究干细胞相关研究的监管,包括脑类器官。她说这篇论文以及 Sergio Pasca 实验室的工作最引人注目的一点,是这个团队对伦理和监管重要性的专注。她认为人们有时错误地把监管当成对科学家的阻碍,这是个真正的错误:在她经验里,处在生物技术前沿的科学家非常希望伦理学家参与,非常希望知道红线在哪里,这样他们才能在确信社会认可的前提下继续工作。她也强调,用人类脑细胞替换啮齿类部分大脑,关键问题是这会对动物造成什么样的伤害,尤其是可能造成一种你不太容易察觉的新型伤害,必须非常严肃对待。
— Emily Jackson把论文变成能对话的智能体
斯坦福的 James 团队提出把静态论文转成「知识智能体」,可以理解为论文的虚拟通讯作者。他们的 workflow 叫 paper to agent:用一组 AI 智能体通读论文、弄清它是怎么做的、复现原始结果,再把知识存进一个服务器,充当人类论文与任意 AI 之间的翻译层,让 ChatGPT、Claude 这类模型变成虚拟共同作者,你可以问它任何关于论文的问题,甚至用自己的数据跑分析。James 强调这跟直接把论文丢进聊天机器人不同:后者只是阅读、解释、总结结果,不知道如何生成结果、图表,也不会用数据和代码,因为它没有动手经验;而 paper agent 有这种动手经验。
— James两个论文智能体自己聊出了新发现
因为要复现原始结果,paper to agent 能反过来发现论文生产中的问题:如果智能体复现不出来,比如数据解读有误,它可以向原作者提示数据与结果之间的不匹配。James 说这个过程也有助于减少幻觉,因为智能体走了一遍原作者做过的事,结论会被论文结果验证,更接地气。他们做了一个案例:把 Google DeepMind 新发布的、用于解读不同突变效应的工具 AlphaGenome 自动转成智能体,又把一项关于 ADHD 遗传风险的大规模遗传研究数据集转成另一个智能体,两个智能体开始互相交谈、发现共同兴趣并合作,最终发现了一个此前未知的、与 ADHD 风险升高相关的剪接突变。
— James谁来建这个工具,论文没说清
Nature 主编 Magdalena Skipper 做了25年编辑、8年主编,她认为传统论文短期内不会消失,讲故事对人类共享知识是核心。但她对「可对话论文」的潜力乐观,认为复现原论文工作的过程是检验结果稳健性的好办法,也能让论文对更多科学家更易接近。她提出的开放问题是:论文核心是造一个 AI 连接器,把数据、代码、论文描述的信息都插进去,再与 LLM 形成接口,但论文没有说清建这个工具是谁的责任。如果让做研究的作者自己建,那是相当繁重的任务,而且多数研究者按专业领域来说并不具备这个能力;如果广泛采用,也许期刊会演化,出版商会在自己发表的论文之上提供这种服务层。
— Magdalena Skipper一百篇论文里有二十六篇转不动
James 团队把100篇计算生物学论文用这套 workflow 转成智能体,其中26篇失败,原因是论文信息缺失或文章所用代码存在不一致。James 认为即使失败也有信息量,因为它能告诉你论文里有东西阻碍了复现。转换成本大约是一到两美元一篇,花在运行各种 AI 流程所需的 token 上。他的野心是让研究更可得、更稳健:现在论文常被要求附数据可用性声明、有时是代码可用性声明,未来他希望论文还能有「智能体可用性声明」,说明与这篇论文关联的智能体是论文的虚拟作者,负责确保论文可复现,也能帮读者和合作者回答关于论文的问题。
— James原话 · 已逐字校验
Would they be like the wild type controls or the apalial mice? You know, they're neither. They're so like in a third behavioral state.
它们会像野生型对照组,还是像无 pallium 小鼠?其实都不是。它们处在第三种行为状态。
Sergio Pasca6:10
So now this tells us that it's likely the human cells that are causing this.
所以这告诉我们,很可能是人类细胞造成了这一点。
Sergio Pasca7:11
I want to say very clearly, this is not a human brain in a mouse.
我想非常明确地说,这不是小鼠体内的人脑。
Aparna Bhaduri9:12
So I think sometimes people wrongly think that regulation is a hindrance to scientists and I think that's a real mistake.
我认为有时人们错误地以为监管是对科学家的阻碍,我觉得这是个真正的错误。
Emily Jackson11:14
it doesn't really know how to generate the results or generate the figures or do the experiments or use the data and the code right because it doesn't have that hands-on experience
它其实并不知道怎么生成结果、生成图表、做实验,或者使用数据和代码,因为它没有那种动手经验。
James19:20
those two agents actually started talking to each other and they realized that they have some common interest and they can actually collaborate and in this case right they actually discovered a new splicing mutation associated with increases in risks for ADHD which is not known before
那两个智能体真的开始互相交谈,意识到彼此有共同兴趣,可以合作,在这个案例里它们真的发现了一个此前未知的、与 ADHD 风险升高相关的剪接突变。
James21:21
What is not clear to me from the paper whose responsibility it is to build this tool.
这篇论文没有让我看明白的一点是,建这个工具究竟是谁的责任。
Magdalena Skipper24:25
I think this is an opportunity for us to reimagine what knowledge can look like in the future, right? Does not have to be static artifacts could actually become this dynamic knowledge agents in some sense like a living knowledge right
我认为这是一个机会,让我们重新想象未来的知识可以是什么样子。它不必是静态的制品,而可以变成这种动态的知识智能体,某种意义上像活的知识。
James26:26
数字与实体
| 无 pallium 小鼠失去的脑体积 | 近一半 | 3:08 |
| 异种皮层小鼠总神经元数 | 约7000万 | 4:08 |
| 其中皮层和海马细胞数 | 约1400万 | 4:08 |
| 被人类神经元替代的数量 | 约400万 | 4:08 |
| 接受移植的幼鼠日龄 | 5到17天 | 4:08 |
| paper to agent 转换失败比例 | 100篇中26篇失败 | 25:26 |
| 单篇论文转成智能体的成本 | 约1到2美元 | 25:26 |
| Magdalena Skipper 的编辑年限 | 25年编辑,8年 Nature 主编 | 22:22 |
术语
- organoid类器官
- 由人类干细胞衍生、在培养皿中长成的三维脑样组织小块。
- pallium外套(脑发育结构)
- 发育早期存在、之后发育成大脑皮层和海马体的神经结构。
- xenocortical mice异种皮层小鼠
- 论文中给接受人类皮层类器官移植的小鼠起的名字,意为皮层来自异种。
- paper to agent论文转智能体
- 把静态论文复现并转成可对话 AI 智能体的 workflow。
- AlphaGenomeAlphaGenome
- Google DeepMind 发布的、用于解读不同突变效应的工具。
收听指南
做神经发育或类器官研究的科研人员,以及在做科研 AI 工具、论文智能体、AI agent 工作流的工程师和创业者。
13:15 到 16:19 的研究亮点(良渚筑城、汤加火山海啸)与本期两个主题无关。