他用细菌毒素治癌症，被同行骂了四十年
Coley 用链球菌毒素让部分肉瘤患者肿瘤消失，但无法标准化、无法解释机制，最终被放疗和监管挤出局；他的女儿用后半生为这套疗法建起了癌症研究所。
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一个18岁患者的死改变了他
1890年，Coley 接诊17岁的 Bessie Dashiell，她手部受伤后持续疼痛，最终被诊断为骨膜肉瘤。Coley 为她做了肘下截肢，但肿瘤很快在其他部位出现，她在1891年1月23日去世，年仅18岁，距离 Coley 第一次检查她只有约10周。Coley 当时28岁，刚做外科医生第一年。截肢是当时唯一能提供的治疗，而且没有奏效，这让他开始翻查纽约医院过去15年约90例癌症手术患者的记录，寻找更有效的办法。
— Tracy V. Wilson一份记录里肿瘤自己消失了
Coley 在病历中发现同事 William T. Bull 医生的一例颈部小圆细胞肉瘤，四次复发，第五次手术时肿瘤已侵犯深层结构无法切除。术后患者意外感染面部和颈部丹毒，两周后再次发作。第一次发作后几天内肿瘤开始软化并迅速缩小，患者出院时肿瘤完全消失。医院没有后续记录，Coley 挨家挨户在德国移民社区找到他，1891年春天他还活着，没有局部或全身复发，距离手术已过去七年。
— Tracy V. Wilson他先试活菌，再改用毒素
1891年5月2日，Coley 开始尝试给一位扁桃体和颈部无法手术的肉瘤患者诱发丹毒。患者肿瘤大到无法吃固体食物，只能吞咽少量液体。Coley 用实验室培养的细菌暴露患者，但几个月都无法诱发丹毒，直到10月用同事从德国 Robert Koch 实验室带来的培养物注射，患者病得很重，但两周后颈部肿瘤消失、扁桃体肿瘤缩小，患者健康存活八年。1892年底，因为有两名早期患者死于感染，Coley 开始与细菌学家合作，将细菌加热杀死后过滤出毒素，而不是直接使用活菌。
— Tracy V. Wilson疗效真实但只对一部分人
Coley 在论文中写道，在他自己的经验中，略高于10%的病例退化过程持续到肿瘤完全吸收、患者保持治愈；其他病例改善只是暂时的，几周后尽管继续注射并加大剂量，肿瘤仍重新生长直至死亡；极少数病例，尤其是大而富血管的肿瘤，特别是黑色素型，从未观察到明显有益效果。到1909年，他建议用于所有无法手术的肉瘤（黑色素型除外）、长骨肉瘤且手术意味着牺牲肢体的情况、原发性肉瘤术后伤口愈合后作为预防复发，以及所有癌术后使用混合毒素以减少复发。
— Tracy V. WilsonJAMA 先观望，两个月后宣判失败
1894年5月31日 Coley 在美国外科协会宣读论文。同年10月，JAMA 发文将细菌毒素与白喉抗毒素相提并论，称最佳使用方法尚未确定，仍在实验阶段，呼吁耐心等待专家研究的完整结果。但仅两个月后，1894年12月15日，JAMA 发表《丹毒毒素的失败》，称「不再有多少疑问，毒素注射作为肉瘤和恶性生长的治愈方法完全失败」，过去六个月许多外科医生忠实尝试，但没有一例经充分证实的康复报告。Coley 在次年1月回应，指出他不仅用丹毒毒素，还用了 Bacillus prodigiosus，并称少数医生在有限病例中失败不会影响科学界对这种方法成功与否的判断。
— Tracy V. Wilson四十年、一千名患者、一百五十篇论文
Coley 用这些毒素工作了约40年，治疗了大约1000名癌症患者，发表了约150篇论文。1909年他写道，52例无法手术的肉瘤用丹毒和 Bacillus prodigiosus 混合毒素成功治疗，其中35例保持健康3.25到16年，28例5到16年，14例10到16年。尽管 Park, Davis, and Company 从1899年开始生产各种制剂，这些毒素从未成为无法手术肉瘤的最常见疗法。原因包括：与老板 James Ewing 关系紧张，Ewing 反对他的研究；骨肉瘤登记处拒绝收录他的治愈患者，坚称是误诊；他坚持所有癌症都有微生物起源，即使该想法已被推翻；毒素难以生产和标准化；1902年《生物制品控制法》增加了监管成本。
— Tracy V. Wilson放疗抢走了他的时间窗口
Coley 自己的使用方法也相当随意，不同患者通过不同方法接受不同剂量的毒素，持续不同时间。部分原因是他试图摸索什么有效、如何最好地操作，但有些治疗决定几乎凭感觉而非数据。他还指出，其他使用他毒素的医生让患者治疗时间比他长得多，承认自己较短的疗程可能解释了一些患者的复发。X射线1895年被发现，镭1898年被发现，放疗迅速成为许多无法手术癌症的标准疗法。这两个发现都发生在他开始撰写这套疗法的早期。1934年，JAMA 发表药学与化学委员会声明，措辞比40年前稍显正面，称丹毒和 prodigiosus 混合毒素有时可能对预防或延缓恶性复发或转移起重要作用，偶尔可能治愈无望的无法手术肿瘤。但那时 Coley 已经退休，1936年4月16日去世，享年74岁。
— Tracy V. Wilson女儿用后半生为父亲建研究所
Coley 去世后，女儿 Helen Coley Nauts 开始整理他的论文和通信，本想写传记，结果深入钻研了他的工作。她没有医生资格，高中毕业后没有接受过正规教育，但她仔细梳理了父亲所有出版物，试图找出成功与失败的原因。1953年，她与慈善家 Oliver R. Gray Sr. 合作创立了癌症研究所（Cancer Research Institute），资金来源之一是 Nelson Rockefeller。她担任所长直到2001年去世。她的兄弟 Bradley 也是父亲方法的倡导者，在父亲退休后成为纪念医院骨外科主任。癌症研究所今天设有以 Coley 命名的奖项，表彰基础和肿瘤免疫学杰出研究。
— Tracy V. WilsonBCG 膀胱灌注是 Coley 疗法的直系后代
1959年，癌症研究所创始科学和医学主任 Lloyd J. Old 与其他人合作在《自然》发表论文，描述注射 Bacillus Calmette-Guérin（BCG）的小鼠对植入肿瘤产生抗性。BCG 是一种用减毒牛结核杆菌制成的结核疫苗。这项工作源于1920年代 Johns Hopkins 的尸检研究，显示结核病患者恶性肿瘤较少。1975年，Old 与 Elizabeth Carswell 等人合作，将 BCG 与 Coley 的一种毒素结合使用刺激小鼠免疫系统，从小鼠血液中提取出一种细胞因子，命名为肿瘤坏死因子（TNF），它既引起炎症又杀死肿瘤。1970年代，Old 和其他研究者尝试将 BCG 注入某些膀胱癌患者的膀胱，发现 BCG 刺激免疫系统攻击癌症。FDA 于1990年批准 BCG 用于浅表性膀胱癌治疗，至今仍在使用。Old 有时被称为癌症免疫学创始人，但许多写过 Coley 的人认为两人应共享这一称号。
— Tracy V. Wilson原话 · 已逐字校验
The history stated that when the patient left the hospital, his tumors had entirely disappeared.
病史记载，当患者离开医院时，他的肿瘤已完全消失。
Tracy V. Wilson7:15
Three weeks from the date of the attack of erysipelas, both tumors had entirely disappeared.
从丹毒发作之日起三周内，两个肿瘤都完全消失了。
Tracy V. Wilson12:25
in a certain number of cases, in my own experience, a little over 10%, the degenerative process has gone on until the complete absorption of the tumors has taken place. and the patients have remained cured.
在我自己的经验中，一定数量的病例——略高于10%——退化过程持续到肿瘤完全吸收，患者保持治愈。
Tracy V. Wilson15:34
There is no longer much question of the entire failure of the toxin injections as a cure for sarcomata and malignant growths.
毒素注射作为肉瘤和恶性生长的治愈方法完全失败，这一点已不再有多少疑问。
Tracy V. Wilson20:42
I have had 52 cases of inoperable sarcoma successfully treated with the mixed toxins of erysipelas and bacillus prodigiosus. Of these, 35 have remained well from three and a quarter to 16 years, 28 from five to 16 years, and 14 from 10 to 16 years.
我有52例无法手术的肉瘤用丹毒和 Bacillus prodigiosus 混合毒素成功治疗。其中35例保持健康3.25到16年，28例5到16年，14例10到16年。
Tracy V. Wilson23:47
the toxins were effective at inducing fever and robust surges in cytokines. One patient with metastatic bladder cancer had a clear clinical response to treatment, experiencing a 50% reduction in his cancer that correlated with elevated levels of cytokines.
毒素能有效诱发发热和细胞因子的强劲激增。一名转移性膀胱癌患者对治疗有明确的临床反应，癌症缩小了50%，与细胞因子水平升高相关。
Tracy V. Wilson33:01
数字与实体
| Coley 治疗的患者总数 | 约1000名癌症患者 | 23:47 |
| Coley 发表的论文数 | 约150篇 | 23:47 |
| Coley 毒素治疗无法手术肉瘤的病例数 | 52例 | 23:47 |
| 其中保持健康3.25到16年的病例数 | 35例 | 23:47 |
| Coley 去世年龄 | 74岁 | 27:56 |
| BCG 膀胱癌治疗获 FDA 批准年份 | 1990年 | 32:00 |
| Coley 毒素被 FDA 列为研究性药物的年份 | 1963年 | 32:00 |
| Coley 毒素被美国癌症协会列入未经证实疗法清单的年份 | 1965年 | 32:00 |
| Coley 毒素从该清单移除的年份 | 1975年 | 32:00 |
| 癌症研究所资助 Coley 毒素一期试验的年份 | 2007年 | 33:01 |
术语
- erysipelas丹毒
- 一种细菌性皮肤感染，由化脓性链球菌引起，表现为皮肤红肿热痛。
- Bacillus prodigiosus灵杆菌
- 现称 Serratia marcescens，一种可产生红色色素的细菌，Coley 将其与链球菌混合使用。
- BCG卡介苗
- 由减毒牛结核杆菌制成的结核疫苗，后用于浅表性膀胱癌的免疫治疗。
- tumor necrosis factor (TNF)肿瘤坏死因子
- 一种细胞因子，既引起炎症又能杀死肿瘤细胞，1975年由 Old 等人从小鼠血液中提取命名。
收听指南
对医学史、癌症免疫治疗起源、或「为什么有效但无法标准化的疗法会消失」这类问题感兴趣的创业者和投资人。
开头约两分钟关于疫苗与免疫治疗定义之争的铺垫，以及结尾的听众来信。