超声波震碎肝肿瘤，意外让大鼠体内其它肿瘤自行消失
大鼠肝肿瘤实验里，被超声波部分击碎的肿瘤组里9/11只不仅未扩散，连未处理的残留病灶也消失——机制是释放抗原激活了全身免疫反应。
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一位儿科医生逼出了「不开刀的真手术」
博士生徐震刚进密歇根大学实验室时，儿科心脏病医生Ahmad Rudomirsky来做报告，讲自己给患有先天性心脏病的婴儿做手术时病人死在了手术台上。他向实验室提出挑战：能不能发明一种不用切口就能完成「真手术」的技术——他特意强调「真手术」,因为微波、射频、超声加热等消融技术只能把组织煮熟、不能真正移除，对他没有用。这场报告成了后来被称为histotripsy的起点，徐震当场决定把它定为自己的博士课题，尽管她当时完全不知道该怎么做。
— Zhen Xu空化现象被当作「无法控制」整整50年
超声波让组织内气泡膨胀收缩、机械撕裂细胞的空化现象，其实被观察到了将近50年，但学界一直认为它只能靠注射气泡才能控制、否则就是随机有害的——比如超声成像时肺里的空气泡被震坏。histotripsy的突破是完全不注射任何东西，只利用人体组织里天然的纳米级气体微粒：这些气泡表面张力高达200到300个大气压，极难被震出空化效应。也正因为肺里本身就是大气泡，histotripsy至今没法用来治疗肺癌。
— Zhen Xu把超声波调「安静」,反而震出了组织裂解术
没有超声治疗背景的徐震听从导师Charles King「去探索，别读论文」的建议，翻电话黄页找到屠宰场，每周去捡废弃猪心脏做实验，试遍参数却一次次失败，直到同事嫌她的超声设备太吵。她索性反其道而行：把脉冲重复频率提到人耳听不见的20千赫兹以上，代价是单个脉冲能量反而更低。就是这组为了安静而非为了更强的参数，让猪心组织上冒出类似烟雾的现象，一分钟内震出一个洞——这是2002年histotripsy的发现时刻。
— Zhen Xu没人愿意出钱的十年黑箱期，靠NIH撑下来
2002年发现现象后，徐震花了将近十年时间——用高速摄像机捕捉微秒级、微米级的气泡活动——才搞清楚背后的机制。她直言这种工作没有任何理智的人会给你投钱，企业和风险投资都不会为这么基础、看不到应用尽头的研究买单，真正支撑下来的是美国国立卫生研究院NIH的资助。从2002年最初发现到2023年FDA批准用于肝癌治疗，前后总共花了21年。
— Zhen Xu研究肝癌的起点，是一个学生母亲的死
histotripsy转向肝癌研究，源于博士生Eli Vlaisavljevich的请求——他母亲在他年幼时死于肝癌。当时整个领域都担心机械击碎肿瘤细胞反而促进扩散，团队因此设计大鼠实验：故意只处理50%到75%的肝肿瘤，模拟最坏情况，再长期观察转移率。结果对照组大鼠全部在两三周内因高侵袭性肝细胞癌死亡，而11只接受治疗的大鼠里有9只不仅肿瘤没扩散，连没被处理的残留肿瘤也彻底消失，怎么找都找不到。
— Zhen Xu机械震碎肿瘤，竟然训练了全身免疫系统
这个意外发现促使团队找来肿瘤免疫学家Cliff Cho合作检测，发现了机制：癌症能通过抑制周围免疫反应来「隐藏」自己，而histotripsy把肿瘤细胞打成液态碎屑、打开细胞膜，让原本被藏起来的肿瘤抗原释放进血液循环。身体随后不只在治疗部位、而是在全身范围内巡查并攻击同类肿瘤抗原，相当于不注射任何药物就复刻了免疫疗法的效果——这也解释了为什么只处理一处肿瘤，其它未处理的病灶也会跟着缩小。徐震强调这个效应因人而异，团队仍在摸索如何优化参数来放大它。
— Zhen XuHOPE4LIVER试验：一年后局部肿瘤控制率90%
多中心临床试验#HOPE4LIVER是histotripsy拿到FDA批准用于治疗肝癌的直接依据。数据显示不良事件发生率很低；30天随访时，影像学确认的消融技术成功率达到96%;一年随访时，局部肿瘤控制率为90%。由于是无创治疗，医生无法像开刀那样用肉眼直接确认，整个治疗依赖影像引导——医生在影像上圈出肿瘤范围，软件据此为机械臂规划扫描路径，医生确认后点击开始，机械臂自动完成治疗，而震碎组织产生的气泡本身就是天然的超声造影剂，让医生能实时看到治疗过程。
— Zhen Xu4000万美元联邦资助，滚出37.5亿美元公司
徐震在获颁金鹅奖时公布了一组数字：过去约20年里，NIH一共投入约4000万美元资助histotripsy研究——早期根本没有企业或投资人愿意为这种看不到应用尽头的基础研究出钱。如今FDA已批准用于肝癌治疗，超过5000名患者接受了治疗，HistoSonics估值达到37.5亿美元、员工500人，并被《时代》杂志评为医疗健康领域最具影响力的十大公司之一。她的结论是：联邦科研经费正是美国保持技术创新领先地位的根本驱动力。
— Zhen Xu原话 · 已逐字校验
And in front of me, I saw there was like almost like a smoke coming out of the pig heart tissue. But it can't be because it's in a washer tank. And within a minute, I saw a hole through that pig heart tissue. And I thought I was dreaming.
「在我面前，我看到好像有烟从猪心脏组织里冒出来——但这不可能，因为它泡在水槽里。不到一分钟，我就看到猪心脏组织上出现了一个洞。我以为自己在做梦。」
Zhen Xu0:00
And Charles literally said, you know, just go ahead and explore. And don't read any papers.
「Charles当时就说，你尽管去探索，别去读任何论文。」
Zhen Xu9:32
So either within the focus, exceeding that threshold, you have temptation, you have damage. And outside, you have no damage.
「只要在聚焦区域内超过那个阈值，就会产生空化、造成损伤；而区域之外则完全没有损伤。」
Zhen Xu27:12
The 11 mass treated, Nine of them, not only the tumor didn't spread, the remaining tumor was just gone. We're like looking for it everywhere. We couldn't find them.
「11只被处理的老鼠里，9只不仅肿瘤没有扩散，剩下的肿瘤直接就消失了。我们到处找，怎么都找不到。」
Zhen Xu41:01
So this crazy patient went out and run 20 miles within the first week of her tumor treatment.
「这位很疯狂的病人，在肿瘤治疗后第一周就跑了20英里。」
Zhen Xu53:40
And in my case, more than 90% of my research has been funded by National Institute of Health, NIH.
「就我自己而言，我90%以上的研究经费都来自美国国立卫生研究院(NIH)。」
Zhen Xu1:02:02
数字与实体
| 从发现到FDA批准历时 | 21年(2002年发现，2023年FDA批准) | 31:32 |
| 大鼠肝肿瘤实验中肿瘤完全消退比例 | 11只中9只 | 41:01 |
| HOPE4LIVER试验30天随访技术成功率 | 96% | 49:31 |
| HOPE4LIVER试验一年随访局部肿瘤控制率 | 90% | 49:31 |
| 已接受histotripsy治疗患者总数 | 超过5000人 | 56:52 |
| 开展相关治疗的临床中心数 | 200个 | 57:56 |
| NIH过去约20年对该研究的资助总额 | 约4000万美元 | 1:03:08 |
| HistoSonics公司估值 | 37.5亿美元 | 1:03:08 |
| HistoSonics员工数 | 500人 | 1:03:08 |
术语
- histotripsy组织裂解术
- 用聚焦超声在组织内产生气泡来机械粉碎病变组织的技术，全程无需开刀。
- cavitation空化效应
- 超声波使组织内纳米级气体微泡剧烈膨胀收缩，机械撕裂周围细胞。
- HIFU (High-Intensity Focused Ultrasound)高强度聚焦超声
- 用超声波加热烧灼杀死组织的疗法，只能「煮熟」组织，不能移除。
- diffraction limit衍射极限
- 聚焦超声波束本身能收窄到的最小物理尺寸，histotripsy靠阈值效应突破了它。
- Golden Goose Award金鹅奖
- 表彰起初看似怪异、最终产生重大社会影响的联邦资助基础研究的奖项。
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医疗器械与深科技创业者、关注科研成果转化的投资人，以及对生物医学工程感兴趣的工程师。
32:42段落讲麻醉、放射治疗、内镜手术简史作类比，信息密度较低，可跳过。