細胞表面的糖不是糖衣，是大腦的護城河
腦內血管內皮上的黏蛋白像紅杉林，衰老時樹葉掉光、血腦屏障變漏；用基因療法把酶補回去，小鼠記憶變好。
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核心論點 · 時間戳為按文稿位置估算
糖生物學是被工具拋棄的
1960、70 年代碳水化合物和蛋白質一樣受重視，但重組 DNA 技術出現後，蛋白質可以被克隆、表達、研究，糖不行——糖不是中心法則的產物，它是上百個基因編碼的酶共同作用的結果，無法用分子生物學技術直接操作。於是科學界湧向能加速的領域，技術困難的糖科學被留在原地。Bertozzi 說這不是因為糖不重要，而是因為「不研究一個領域不代表它不重要」。
— Carolyn Bertozzi她先造手電筒，再談生物學
1996 年她在 Berkeley 建實驗室時，糖科學缺兩樣蛋白質早就有的東西：測序（知道有哪些糖）和活體成像（看糖在哪裡、怎麼移動）。她的實驗室最初目標就是補這兩個洞，花了約十年開發出生物正交化學（bioorthogonal chemistry）——一種能在活細胞裡標記糖的化學反應，如今已成為生命科學的通用工具。有了手電筒，才看得見以前沒人看的地方。
— Carolyn Bertozzi沒人問過衰老時糖怎麼變
Tony Wyss-Coray 的實驗室在研究腦內皮細胞衰老時的轉錄組和蛋白質組變化，這是標準做法，但沒人問過糖組（glycome）。一個在 Bertozzi 實驗室輪轉過的學生 Sophia 轉到 Tony 實驗室後，把糖成像試劑拿來對比老年鼠和年輕鼠的腦血管，結果「絕對驚人」——糖的變化比轉錄組或蛋白質組裡觀察到的任何表型都劇烈得多。
— Carolyn Bertozzi腦內皮細胞有紅杉林般的黏蛋白
黏蛋白（mucin）在細胞表面像巨型紅杉：高、硬、直，突出於其他結構之上。腦內皮細胞的黏蛋白森林比心臟、腎臟或肌肉的血管厚得多，是血腦屏障獨有的景觀。衰老時這片森林變成冬天的樣子——葉子掉光、樹變禿、能看穿；年輕鼠則是春天，枝葉茂密。Sophia 找到負責合成這些糖的酶在老年鼠中丰度下降，用基因治療載體把酶補回去，黏蛋白恢復，血腦屏障滲漏減少，小鼠走出迷宮更快。
— Carolyn Bertozzi一個試劑自己穿過了血腦屏障
Sophia 把結合黏蛋白的試劑注射進小鼠，幾小時後發現它先結合血管，然後自己穿過血腦屏障進入腦實質。教科書說蛋白質不能獨自穿過血腦屏障，這也是生物藥公司做腦部藥物最大的痛點。這個意外發現讓團隊意識到它可以用作穿梭載體（brain shuttle），把 cargo 送進大腦。Sophia 現在在 Harvard 有自己的實驗室，她和 Bertozzi、Tony 及另一名學生正在 spin out 一家公司做腦穿梭。
— Carolyn BertozziCNS 生物藥只有 15 個獲批
已獲批治療免疫疾病的生物藥超過 150 個，治療癌症的類似數量，而治療中樞神經系統疾病的只有 15 個，且大多通過鞘內注射——腰椎穿刺，侵入性強、耗一整天、難以規模化。如果能把這些藥改成普通靜脈注射，對患者是變革性的。可入腦的藥物類型包括單克隆抗體、酶替代療法、siRNA 和反義寡核苷酸、mRNA 脂質納米顆粒、病毒和非病毒基因治療載體。
— Carolyn BertozziCD22 是大腦免疫細胞的剎車
Tony 實驗室發現老年和阿爾茨海默病小鼠的小膠質細胞中，結合糖的受體 CD22（Siglec-2）表達上調。Bertozzi 實驗室此前在癌症中研究過這個受體家族：它們上調時會抑制免疫細胞，讓癌細胞不受阻礙地生長。小膠質細胞是大腦的清道夫，負責吃掉蛋白聚集體，功能失調與神經退行性疾病相關。用抗體阻斷 CD22，老年小鼠小膠質細胞更活躍、大腦更乾淨。但當時沒有腦穿梭，只能顱內注射，無法做人類治療；現在有了穿梭技術，可以回頭重訪這個抗體。
— Carolyn Bertozzi今天的藥建立在百年前的化學上
生物正交化學是 2000 年代初開發的，現在已融入化學家和生物學家的工具包，有獲批上市的藥物用了這個化學。但 Bertozzi 在諾貝爾演講中回溯發現，他們當年用來開發這些反應的基礎化學，一篇發表於 1915 年，一篇 1919 年，一篇 1950 年來自德國，都是德文舊期刊，需要翻譯。那些化學家不可能預見到一百年後有人用它做癌症藥物。她說大多數科學家在有生之年不會知道自己的工作真正的影響，必須在不清楚影響和時間線的情況下投資基礎科學，否則整條管線最終會乾涸。
— Carolyn Bertozzi原話 · 已逐字校驗
but not working on an area doesn't make it unimportant
但不研究一個領域，不代表它不重要。
Carolyn Bertozzi10:06
When a flashlight is on, that's where you look, but you don't see all the dark spaces. You need to have a different flashlight.
手電筒照到哪裡，你就看哪裡，但你看不到所有黑暗的地方。你需要另一把手電筒。
Carolyn Bertozzi28:21
There's a big distance between a molecular change and a behavior and understanding everything in between is kind of the ongoing challenge
從分子變化到行為之間有很大的距離，理解中間的一切是持續的挑戰。
Carolyn Bertozzi32:00
the textbooks would tell you that proteins on their own don't just cross the blood-brain barrier
教科書會告訴你，蛋白質本身不會自己穿過血腦屏障。
Carolyn Bertozzi33:53
CD22 is a break type of receptor. It's inhibitory when it gets engaged with its ligands.
CD22 是一種剎車型受體。當它與配體結合時，起抑制作用。
Carolyn Bertozzi42:27
Most scientists right now will not know the true impact of their work in their own lifetime.
現在大多數科學家在有生之年不會知道他們工作的真正影響。
Carolyn Bertozzi50:27
you have to invest in that science without knowing what its impact will be and on what timeline. You just have to make the investment. Otherwise, the whole pipeline will eventually dry up.
你必須在不知道影響是什麼、時間線是多長的情況下投資那門科學。你必須投資。否則整條管線最終會乾涸。
Carolyn Bertozzi50:27
數字與實體
| 腦內血管總長度 | 400 英里 | 23:21 |
| 獲批治療免疫疾病的生物藥數量 | 超過 150 個 | 36:43 |
| 獲批治療中樞神經系統疾病的生物藥數量 | 15 個 | 36:43 |
| 生物正交化學開發時間 | 約 25 年前，2000 年代初 | 47:13 |
| 生物正交化學所依賴的基礎化學反應發表年份 | 1915 年、1919 年、1950 年 | 48:01 |
術語
- bioorthogonal chemistry生物正交化學
- 能在活細胞裡進行、不干擾天然生物過程的化學反應，用於標記和成像糖等分子。
- glycome糖組
- 細胞表面全部聚糖的集合，對應基因組、蛋白質組的概念。
- mucin黏蛋白
- 高度糖基化的細胞表面蛋白，結構像瓶刷，在腦內皮細胞上形成厚層。
- CD22 / Siglec-2CD22 / 唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素-2
- 結合唾液酸的抑制性受體，在癌症中抑制免疫細胞，在小膠質細胞中隨衰老上調。
- brain shuttle腦穿梭載體
- 能把生物藥 cargo 送過血腦屏障進入大腦的分子載體。
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做神經退行性疾病、血腦屏障遞送、糖生物學或生物藥研發的創業者和投資人；關心基礎科學如何轉化為公司的研究者。
開頭 10 分鐘講糖生物學歷史和 M&M 比喻，可快進到 26:00 的衰老糖組發現。