冰桶挑戰籌了2.2億美元，ALS依然沒有能治癒的藥
2014年那場冰桶挑戰讓近3000萬人捐款2.2億美元，但十多年後，唯一被廣泛批准的藥物利魯唑也只能把生存期平均延長三個月。
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打開信封前，他既患病又不患病
Mark Hopkins的曾叔、叔叔和父親都死於ALS，但當年唯一已知相關的SOD1基因檢測對叔叔和父親都是陰性，讓全家16年不知道自己是不是家族性ALS的攜帶者。直到2023年，得益於冰桶挑戰帶來的研究經費推動更多致病基因被發現，醫生重新檢測他父親的DNA樣本，找到了C9ORF72基因突變。這讓Mark有資格做預測性基因檢測——按國際協議，結果全程記錄在紙質文件上，不進電子病歷以規避基因歧視風險，最後一次面談時，連醫學遺傳學家都不知道結果，答案被封在一個信封裡，直到拆開前他都可以反悔不做。
— Mark Hopkins確診靠排除法，沒有一項檢測能一錘定音
ALS至今沒有特異性生物標誌物，完全是臨床診斷，主要依據症狀表現。肌電圖（EMG）等神經傳導檢查的作用不是確診ALS，而是排除其他疾病——比如腦部腫瘤或脫髓鞘病變這類「ALS模仿者」。這也牽出節目裡反覆提到的一個開放問題：ALS到底是同一種疾病，還是被歸在同一個名字下的好幾種不同疾病，誰也說不準。
— Erin Allman Updyke無力和抽搐，是兩套神經元在報不同的警
ALS同時破壞兩套運動神經元系統。上運動神經元（大腦到脊髓）受損表現為肌無力、腱反射亢進和肌張力增高、痙攣——因為大腦對脊髓的抑制信號消失了；下運動神經元（脊髓到肌肉）受損則表現為肌肉萎縮和肌束顫動（fasciculations）——因為肌肉徹底失去了神經支配。約60%的患者最先出現「脊髓型」症狀（手腳無力），30%先出現「延髓型」症狀（說話、吞嚥困難，舌肌萎縮），後者往往意味著更嚴重、進展更快的病程。幾乎所有患者最終會同時出現兩類症狀。
— Erin Allman Updyke百分之九十的病人查不出任何家族史
只有5%到15%的ALS病例被認為是家族性遺傳，但致病基因不是單一的——目前已發現至少20個相關基因，新論文裡甚至提到多達40個。這些基因大多以常染色體顯性方式遺傳，和亨廷頓病、額顳葉痴呆類似，理論上只需一個突變拷貝就有患病風險，但外顯率並非百分之百，這讓遺傳諮詢變得複雜——有基因不代表一定會發病。反過來，85%到90%的患者根本沒有家族史，屬於散發型，其中一部分做基因檢測也能查到和家族性病例相同的基因，但並非總是如此。
— Erin Allman Updyke95%患者腦裡堆著同一種蛋白，沒人知道為什麼
95%的ALS患者神經元中都能看到TDP43蛋白異常聚集——這種蛋白正常只存在於細胞核內，但在ALS患者體內跑到細胞質裡結成團塊。目前已知的相關基因涉及RNA/DNA代謝、膜轉運、氧化應激、線粒體功能障礙、炎症等多條不同通路，但沒人能說清為什麼會這樣。Erin Welsh在節目裡追問了一句關鍵的話：這些蛋白聚集和基因異常，到底是ALS的病因，還是病情發展之後的結果？至今沒有答案。
— Erin Allman Updyke兩款獲批藥，連醫生也說不清為什麼有效
目前專門治療ALS的獲批藥物只有兩種：Riluzole能把生存期平均延長約三個月，是全球批准最廣的一款；Edaravone只對一小部分（通常是進展更快的）患者有效，在美國獲批但歐洲大部分地區沒批准。2023年批准的基因療法Tofersen只針對一個特定基因，通過加速審批通道上市，目前仍在臨床試驗中，還沒有明確證據顯示能改善生存率或進展速度。而真正被反覆證明能提升生活質量、延長生存期的，其實是協調物理治療、職業治療、言語治療、營養、呼吸治療、社工和姑息治療的多學科團隊——但不是所有患者都能獲得這種資源。
— Erin Allman Updyke連續出場2130場之後，他才第一次缺席
盧·賈裡格從1925年6月2日起連續出戰大聯盟比賽，直到1939年4月30日缺陣，這項2130場連續出場的紀錄直到上世紀90年代才被Cal Ripken Jr.打破，「鐵馬」的綽號也由此而來。1939賽季他的擊球和防守明顯滑坡，隊醫起初診斷為「膽囊問題」，直到他去梅奧診所才被確診為ALS——接診醫生之所以能立刻認出病症，是因為自己的母親幾年前也死於這種病。診斷消息公開後，球隊為他舉辦「感恩日」，他在揚基體育場發表了後來被稱為「棒球版葛底斯堡演說」的告別演講。1941年6月2日，賈裡格去世，年僅37歲，距確診不到兩年。
— Erin Welsh冰桶挑戰籌了兩億美元，換不來一款特效藥
2014年冰桶挑戰由前波士頓學院棒球運動員Pete Frates帶火，超過1700萬人上傳視頻，播放量超過100億次，觸達近5億人；那個夏天結束時，超過2800萬人捐款，全球共籌得約2.2億美元，遠超以往ALS研究的常規預算。但十多年過去，節目裡也承認還沒有一款能稱得上「改變遊戲規則」的藥物出現。真正讓Erin印象深刻的，是一個叫ALS Untangled的組織——由北美ALS研究小組2009年成立，專門系統評審網上流傳的各種替代療法和超說明書用藥並發表同行評審文章，幫助那些「沒有太多標準選項可用」因而容易被另類療法吸引的患者和家屬，找到有據可查的信息。
— Erin Allman Updyke原話 · 已逐字校驗
Until it was opened, it was like a genetic version of Schrodinger's cat. I both did and did not have the mutation.
信封沒拆開之前，這就像基因版的薛定諤的貓——我既攜帶這個突變，又不攜帶。
Mark Hopkins3:18
I will probably die of ALS, but for now, I'm alive, and I'm healthy, and that's pretty amazing.
我可能會死於ALS，但眼下，我活著，也健康，這已經很了不起了。
Mark Hopkins5:19
95% of people have this one called TDP43, which is a protein that's normally only found in the nucleus of our cells. But in ALS, we see it in the cytoplasm forming these aggregates.
95%的患者體內都有一種叫TDP43的蛋白，它正常情況下只存在於細胞核裡，但在ALS患者體內，我們看到它跑到細胞質中聚成團塊。
Erin Allman Updyke26:54
at present, the prognosis is grave. As far as I know, there is no case in which all the symptoms occurred and a cure followed. Is this an absolute block? Only the future will tell.
目前預後是嚴峻的。據我所知，沒有一個病例是所有症狀都出現之後又被治癒的。這是一個絕對無法逾越的障礙嗎？只有未來才能給出答案。
Erin Welsh42:31
He would chew exactly one stick of gum per game, no more.
他每場比賽只嚼一片口香糖，絕不多嚼。
Erin Welsh50:43
Today, I consider myself the luckiest man on the face of the earth. I have been in ballparks for 17 years and have never received anything but kindness and encouragement from you fans.
今天，我認為自己是這個世界上最幸運的人。我在球場待了17年，從各位球迷那裡得到的除了善意和鼓勵，別無其他。
Erin Welsh59:55
So I close in saying that I might have had a bad break, but I have an awful lot to live for. Thank you.
所以我最後想說，我可能是遇上了不好的境遇，但我還有太多值得活下去的理由。謝謝大家。
Erin Welsh1:00:57
Over 17 million people posted videos of themselves dumping buckets of water, ice water over their heads. And these videos were watched more than 10 billion times by nearly half a billion people around the world.
超過1700萬人上傳了自己往頭上倒冰水的視頻，這些視頻被全球近5億人觀看了超過100億次。
Erin Welsh1:06:02
數字與實體
| C9ORF72突變攜帶者症狀發生率 | 58歲前50%出現症狀，83歲前超過90% | 4:18 |
| 家族性ALS佔比 | 5%-15% | 25:53 |
| 已知ALS相關基因數量 | 至少20個，新論文稱多達40個 | 25:53 |
| 散發性ALS（無家族史）佔比 | 85%-90% | 25:53 |
| 患者神經元TDP43蛋白聚集比例 | 95% | 26:54 |
| ALS平均生存期 | 症狀出現後約2-5年 | 28:59 |
| Riluzole療效 | 平均延長生存期約3個月 | 34:07 |
| 盧·賈裡格連續出場紀錄 | 2130場 | 48:41 |
| 盧·賈裡格去世年齡 | 37歲，確診後不到兩年 | 1:04:00 |
| 2014年冰桶挑戰籌款 | 約2.2億美元，超2800萬人捐款 | 1:06:02 |
術語
- TDP-43TDP43蛋白
- 正常存在於細胞核的蛋白，95%的ALS患者體內它異常聚集在細胞質中
- C9ORF72C9ORF72基因
- 家族性和部分散發性ALS最常見的相關基因突變之一
- penetrance外顯率
- 攜帶致病基因的人中實際發病的比例，並非100%
- bulbar onset / spinal onset延髓型起病/脊髓型起病
- 症狀最先出現在頭面部（說話吞嚥）還是四肢軀幹
- upper motor neuron / lower motor neuron上運動神經元/下運動神經元
- 分別指腦到脊髓、脊髓到肌肉的兩套運動神經元系統
- ALS UntangledALS Untangled
- 專門系統評審網絡上另類療法和超說明書用藥的同行評審組織
收聽指南
關注罕見病、神經退行性疾病的醫生和患者家屬，以及想了解基因檢測流程和ALS Untangled這類患者資源的人。
6-9分鐘的雞尾酒環節和45-52分鐘賈裡格早年棒球軼事、綽號八卦可以跳過，不影響醫學與關鍵歷史。