他用細菌毒素治癌症，被同行罵了四十年
Coley 用鏈球菌毒素讓部分肉瘤患者腫瘤消失，但無法標準化、無法解釋機制，最終被放療和監管擠出局；他的女兒用後半生為這套療法建起了癌症研究所。
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一個18歲患者的死改變了他
1890年，Coley 接診17歲的 Bessie Dashiell，她手部受傷後持續疼痛，最終被診斷為骨膜肉瘤。Coley 為她做了肘下截肢，但腫瘤很快在其他部位出現，她在1891年1月23日去世，年僅18歲，距離 Coley 第一次檢查她只有約10周。Coley 當時28歲，剛做外科醫生第一年。截肢是當時唯一能提供的治療，而且沒有奏效，這讓他開始翻查紐約醫院過去15年約90例癌症手術患者的記錄，尋找更有效的辦法。
— Tracy V. Wilson一份記錄裡腫瘤自己消失了
Coley 在病歷中發現同事 William T. Bull 醫生的一例頸部小圓細胞肉瘤，四次復發，第五次手術時腫瘤已侵犯深層結構無法切除。術後患者意外感染面部和頸部丹毒，兩週後再次發作。第一次發作後幾天內腫瘤開始軟化並迅速縮小，患者出院時腫瘤完全消失。醫院沒有後續記錄，Coley 挨家挨戶在德國移民社區找到他，1891年春天他還活著，沒有局部或全身復發，距離手術已過去七年。
— Tracy V. Wilson他先試活菌，再改用毒素
1891年5月2日，Coley 開始嘗試給一位扁桃體和頸部無法手術的肉瘤患者誘發丹毒。患者腫瘤大到無法吃固體食物，只能吞嚥少量液體。Coley 用實驗室培養的細菌暴露患者，但幾個月都無法誘發丹毒，直到10月用同事從德國 Robert Koch 實驗室帶來的培養物注射，患者病得很重，但兩週後頸部腫瘤消失、扁桃體腫瘤縮小，患者健康存活八年。1892年底，因為有兩名早期患者死於感染，Coley 開始與細菌學家合作，將細菌加熱殺死後過濾出毒素，而不是直接使用活菌。
— Tracy V. Wilson療效真實但只對一部分人
Coley 在論文中寫道，在他自己的經驗中，略高於10%的病例退化過程持續到腫瘤完全吸收、患者保持治癒；其他病例改善只是暫時的，幾週後儘管繼續注射並加大劑量，腫瘤仍重新生長直至死亡；極少數病例，尤其是大而富血管的腫瘤，特別是黑色素型，從未觀察到明顯有益效果。到1909年，他建議用於所有無法手術的肉瘤（黑色素型除外）、長骨肉瘤且手術意味著犧牲肢體的情況、原發性肉瘤術後傷口癒合後作為預防復發，以及所有癌術後使用混合毒素以減少復發。
— Tracy V. WilsonJAMA 先觀望，兩個月後宣判失敗
1894年5月31日 Coley 在美國外科協會宣讀論文。同年10月，JAMA 發文將細菌毒素與白喉抗毒素相提並論，稱最佳使用方法尚未確定，仍在實驗階段，呼籲耐心等待專家研究的完整結果。但僅兩個月後，1894年12月15日，JAMA 發表《丹毒毒素的失敗》，稱「不再有多少疑問，毒素注射作為肉瘤和惡性生長的治癒方法完全失敗」，過去六個月許多外科醫生忠實嘗試，但沒有一例經充分證實的康復報告。Coley 在次年1月回應，指出他不僅用丹毒毒素，還用了 Bacillus prodigiosus，並稱少數醫生在有限病例中失敗不會影響科學界對這種方法成功與否的判斷。
— Tracy V. Wilson四十年、一千名患者、一百五十篇論文
Coley 用這些毒素工作了約40年，治療了大約1000名癌症患者，發表了約150篇論文。1909年他寫道，52例無法手術的肉瘤用丹毒和 Bacillus prodigiosus 混合毒素成功治療，其中35例保持健康3.25到16年，28例5到16年，14例10到16年。儘管 Park, Davis, and Company 從1899年開始生產各種製劑，這些毒素從未成為無法手術肉瘤的最常見療法。原因包括：與老闆 James Ewing 關係緊張，Ewing 反對他的研究；骨肉瘤登記處拒絕收錄他的治癒患者，堅稱是誤診；他堅持所有癌症都有微生物起源，即使該想法已被推翻；毒素難以生產和標準化；1902年《生物製品控制法》增加了監管成本。
— Tracy V. Wilson放療搶走了他的時間窗口
Coley 自己的使用方法也相當隨意，不同患者通過不同方法接受不同劑量的毒素，持續不同時間。部分原因是他試圖摸索什麼有效、如何最好地操作，但有些治療決定幾乎憑感覺而非數據。他還指出，其他使用他毒素的醫生讓患者治療時間比他長得多，承認自己較短的療程可能解釋了一些患者的復發。X射線1895年被發現，鐳1898年被發現，放療迅速成為許多無法手術癌症的標準療法。這兩個發現都發生在他開始撰寫這套療法的早期。1934年，JAMA 發表藥學與化學委員會聲明，措辭比40年前稍顯正面，稱丹毒和 prodigiosus 混合毒素有時可能對預防或延緩惡性復發或轉移起重要作用，偶爾可能治癒無望的無法手術腫瘤。但那時 Coley 已經退休，1936年4月16日去世，享年74歲。
— Tracy V. Wilson女兒用後半生為父親建研究所
Coley 去世後，女兒 Helen Coley Nauts 開始整理他的論文和通信，本想寫傳記，結果深入鑽研了他的工作。她沒有醫生資格，高中畢業後沒有接受過正規教育，但她仔細梳理了父親所有出版物，試圖找出成功與失敗的原因。1953年，她與慈善家 Oliver R. Gray Sr. 合作創立了癌症研究所（Cancer Research Institute），資金來源之一是 Nelson Rockefeller。她擔任所長直到2001年去世。她的兄弟 Bradley 也是父親方法的倡導者，在父親退休後成為紀念醫院骨外科主任。癌症研究所今天設有以 Coley 命名的獎項，表彰基礎和腫瘤免疫學傑出研究。
— Tracy V. WilsonBCG 膀胱灌注是 Coley 療法的直系後代
1959年，癌症研究所創始科學和醫學主任 Lloyd J. Old 與其他人合作在《自然》發表論文，描述注射 Bacillus Calmette-Guérin（BCG）的小鼠對植入腫瘤產生抗性。BCG 是一種用減毒牛結核桿菌製成的結核疫苗。這項工作源於1920年代 Johns Hopkins 的屍檢研究，顯示結核病患者惡性腫瘤較少。1975年，Old 與 Elizabeth Carswell 等人合作，將 BCG 與 Coley 的一種毒素結合使用刺激小鼠免疫系統，從小鼠血液中提取出一種細胞因子，命名為腫瘤壞死因子（TNF），它既引起炎症又殺死腫瘤。1970年代，Old 和其他研究者嘗試將 BCG 注入某些膀胱癌患者的膀胱，發現 BCG 刺激免疫系統攻擊癌症。FDA 於1990年批准 BCG 用於淺表性膀胱癌治療，至今仍在使用。Old 有時被稱為癌症免疫學創始人，但許多寫過 Coley 的人認為兩人應共享這一稱號。
— Tracy V. Wilson原話 · 已逐字校驗
The history stated that when the patient left the hospital, his tumors had entirely disappeared.
病史記載，當患者離開醫院時，他的腫瘤已完全消失。
Tracy V. Wilson7:15
Three weeks from the date of the attack of erysipelas, both tumors had entirely disappeared.
從丹毒發作之日起三週內，兩個腫瘤都完全消失了。
Tracy V. Wilson12:25
in a certain number of cases, in my own experience, a little over 10%, the degenerative process has gone on until the complete absorption of the tumors has taken place. and the patients have remained cured.
在我自己的經驗中，一定數量的病例——略高於10%——退化過程持續到腫瘤完全吸收，患者保持治癒。
Tracy V. Wilson15:34
There is no longer much question of the entire failure of the toxin injections as a cure for sarcomata and malignant growths.
毒素注射作為肉瘤和惡性生長的治癒方法完全失敗，這一點已不再有多少疑問。
Tracy V. Wilson20:42
I have had 52 cases of inoperable sarcoma successfully treated with the mixed toxins of erysipelas and bacillus prodigiosus. Of these, 35 have remained well from three and a quarter to 16 years, 28 from five to 16 years, and 14 from 10 to 16 years.
我有52例無法手術的肉瘤用丹毒和 Bacillus prodigiosus 混合毒素成功治療。其中35例保持健康3.25到16年，28例5到16年，14例10到16年。
Tracy V. Wilson23:47
the toxins were effective at inducing fever and robust surges in cytokines. One patient with metastatic bladder cancer had a clear clinical response to treatment, experiencing a 50% reduction in his cancer that correlated with elevated levels of cytokines.
毒素能有效誘發發熱和細胞因子的強勁激增。一名轉移性膀胱癌患者對治療有明確的臨床反應，癌症縮小了50%，與細胞因子水平升高相關。
Tracy V. Wilson33:01
數字與實體
| Coley 治療的患者總數 | 約1000名癌症患者 | 23:47 |
| Coley 發表的論文數 | 約150篇 | 23:47 |
| Coley 毒素治療無法手術肉瘤的病例數 | 52例 | 23:47 |
| 其中保持健康3.25到16年的病例數 | 35例 | 23:47 |
| Coley 去世年齡 | 74歲 | 27:56 |
| BCG 膀胱癌治療獲 FDA 批准年份 | 1990年 | 32:00 |
| Coley 毒素被 FDA 列為研究性藥物的年份 | 1963年 | 32:00 |
| Coley 毒素被美國癌症協會列入未經證實療法清單的年份 | 1965年 | 32:00 |
| Coley 毒素從該清單移除的年份 | 1975年 | 32:00 |
| 癌症研究所資助 Coley 毒素一期試驗的年份 | 2007年 | 33:01 |
術語
- erysipelas丹毒
- 一種細菌性皮膚感染，由化膿性鏈球菌引起，表現為皮膚紅腫熱痛。
- Bacillus prodigiosus靈桿菌
- 現稱 Serratia marcescens，一種可產生紅色色素的細菌，Coley 將其與鏈球菌混合使用。
- BCG卡介苗
- 由減毒牛結核桿菌製成的結核疫苗，後用於淺表性膀胱癌的免疫治療。
- tumor necrosis factor (TNF)腫瘤壞死因子
- 一種細胞因子，既引起炎症又能殺死腫瘤細胞，1975年由 Old 等人從小鼠血液中提取命名。
收聽指南
對醫學史、癌症免疫治療起源、或「為什麼有效但無法標準化的療法會消失」這類問題感興趣的創業者和投資人。
開頭約兩分鐘關於疫苗與免疫治療定義之爭的鋪墊，以及結尾的聽眾來信。