被大厂放弃的增肌抗体，搭配减肥针后减脂效果追上了减重手术
这款曾被诺华放弃的增肌抗体，与司美格鲁肽联用72周后，体脂下降45.7%、体重下降22%-23%，是第一款减脂幅度追平减重手术的药物。
原视频在 YouTube 上放不出来，用音频听：
核心论点 · 点时间戳可跳到原声
低风险的药最好做，最该做的药最难做
Klickstein 说药物研发有两条路：一条是增量改进——做出吃药频率更低的版本，或把注射剂改成口服剂，比如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀相对美伐他汀、洛伐他汀的迭代，商业上很成功，风险也低，整个研发体系因此有强烈偏好去做这类「低风险」项目。另一条是做还没有ICD编码、连疾病定义都没确定的全新适应症，要同时说服医生、患者、支付方并开出一条全新的监管通道，难度大得多，但他认为这才是给社会和患者创造最大价值的地方。
— Lloyd Klickstein住进养老院比得癌症还危险
诺华成立「新适应症发现部门」时，Klickstein 和团队列出了大约7000个未被满足的临床适应症，归并成七八个大类，其中一类是「健康衰老」。他作为风湿科医生的直接观察是：一旦体弱的老年人被迫住进养老院，三年死亡率能达到90%——比很多癌症的预后还差，但医学界并没有像对待癌症那样对待它。这个判断后来直接催生了后来做Bimagrumab的项目。
— Lloyd Klickstein测不出跌倒，整个项目只能搁置
为了给「防跌倒」药物找一个可测量的终点，团队先在波士顿溜冰场给业余滑冰者戴上三轴加速度计并录像验证，再把设备戴到60名此前半年内至少跌倒过一次的养老院老人身上，随访六个月，共记录到117次真实跌倒。结果设备只识别出17%的真实跌倒，设备报警里也只有17%对应真实跌倒，基本没用。连用MIT教授Dina Katabi的WiFi动作监测也没能解决问题，整条防跌倒药物项目最终因为「测不出来」而被搁置。
— Lloyd Klickstein小鼠肌肉暴涨30%，人类只有个位数
小鼠敲掉myostatin基因后肌肉会像施瓦辛格一样暴涨，而Bimagrumab在小鼠身上造成的肌肉增长幅度甚至超过了myostatin基因敲除小鼠本身，肌肉更强壮、跑得更快，增幅约30%。但同样的抗体用到人身上，肌肉量只增加4%到8%，而且几乎全部是在老年受试者身上测出来的。人和鼠之间隔着巨大的效应落差，这正是Bimagrumab作为单一疗法治疗肌少症最终没能打动诺华的核心原因。
— Lloyd Klickstein一次事故改写了人体试验的给药方式
二十多年前，一款针对CD28的激动型抗体TGN1412在健康志愿者中做首次人体试验，研究者推测抗体交联了CD28受体，引发极强的T细胞活化和急性细胞因子释放综合征，部分受试者因此死亡。Klickstein说那次事故之后，行业才普遍改成「哨兵式」给药——每次只给一两个人用药、观察结果后再推进下一批，而不是像TGN1412那样一次给六个人同时用药。
— Lloyd Klickstein被53家投资人拒绝后赶上了风向突变
2021年2月，Versanti Bio从诺华拿到Bimagrumab授权时，肥胖症在投资人眼里是「药物研发的荒地」，此前几乎所有肥胖药都在商业上失败了。团队找了53家投资人，几乎没人感兴趣，最终只凑到7000万美元，比想要的1亿美元少了三成。几个月后司美格鲁肽的数据公布，整个赛道风向突变，团队迅速把小鼠实验重新对准「Bimagrumab叠加GLP-1」这个方向，发现两者对减脂和保肌肉的效果是叠加的，而且「前所未见」。
— Lloyd Klickstein体脂降45.7%，追平减重手术
BELIEVE研究用司美格鲁肽和Bimagrumab做了高低剂量的全排列九臂设计，72周后高剂量联合组体重下降22%到23%，体脂下降达到45.7%，Klickstein认为这是第一个减脂效果能追平甚至超过减重手术的药物疗法。但研究也观察到一个不利的「在靶」副作用：LDL胆固醇上升约20%，他推测是抗体直接作用于肝脏的activin受体所致，认为这个副作用可监测、可用药物管理，不足以否定项目价值。
— Lloyd Klickstein从「致癌药物」里反推出防癌通路
Klickstein新公司的思路是反过来利用「致癌药物」寻找癌症保护通路：多靶点抑制剂索拉非尼会让约10%的老年患者长出皮肤癌，说明它压制了一条本来在人体里持续保护细胞的「核糖毒性应激」通路。他的假设是温和地重新激活这条通路可以预防癌症，目前正在「过去长过至少五次皮肤癌、一年内复发率50%」的人群里做二期试验；在Broad Institute对上千种肿瘤细胞系的筛选中，黑色素瘤对这个机制异常敏感，提示它未来也可能成为一种黑色素瘤治疗手段。
— Lloyd Klickstein原话 · 已逐字校验
the three-year mortality rate approached 90%. So being a frail elderly person who has to go to a nursing home was worse than cancer.
三年死亡率接近90%。所以说，一个体弱到必须住进养老院的老年人，处境比得癌症还差。
Lloyd Klickstein10:28
A patent is essentially a monopoly on being able to make, use, and sell the drug in exchange for telling everybody how to do it. That's basically what a patent is.
专利本质上是一种垄断：你被允许制造、使用和销售这个药，交换条件是把做法告诉所有人。专利基本上就是这么回事。
Lloyd Klickstein16:53
it's the poster child for what I would argue is the absolute greatest grift of the entire health and wellness industry.
这就是我认为整个健康与养生行业里最大的一场骗局的典型代表。
Lloyd Klickstein1:20:42
I don't want to expose people to a risk greater than that of a lightning strike in a year.
我不想让参与者承受的风险，超过一年里被雷劈中的概率。
Lloyd Klickstein1:25:58
they had extremely strong T cell activation and an acute cytokine release syndrome in healthy volunteers. Some of them died.
他们出现了极强的T细胞活化，以及健康志愿者身上的急性细胞因子释放综合征，其中有人因此死亡。
Lloyd Klickstein1:28:01
Everybody thought it was a wasteland for drug development. Every drug that had been developed in obesity had failed commercially.
当时所有人都认为肥胖症是药物研发的一片荒地，此前每一款针对肥胖症开发的药物在商业上都失败了。
Lloyd Klickstein1:53:57
you skate to where the puck is going to be. It's Jay Bradner's favorite saying, but the puck was going someplace else now, right? Semaglutide was going to become the standard of Clare or some incretin agonist.
做药就是要滑向冰球将要到达的地方——这是Jay Bradner最爱说的一句话，但这一次冰球滑向了别处：司美格鲁肽即将成为那类药物的标准疗法，或者说某种incretin激动剂会成为标准。
Lloyd Klickstein1:55:57
the fat loss was 45.7% of starting body fat. Now that's what you get with bariatric surgery. So this, to me, this is the first medical therapy that gives fat loss equivalent to or superior than bariatric surgery.
体脂下降达到基线体脂的45.7%——这正是做减重手术才能达到的效果。所以在我看来，这是第一种减脂效果能追平甚至超过减重手术的药物疗法。
Lloyd Klickstein2:05:25
数字与实体
| 诺华梳理的未满足临床适应症数量 | 约7000个 | 8:27 |
| 住进养老院老年人的三年死亡率 | 约90% | 10:28 |
| 治疗性抗体候选药走到人体试验（IND）的比例 | 约30% | 1:13:25 |
| 60名老人六个月随访中的跌倒事件数与设备识别率 | 117次真实跌倒，设备仅识别出17% | 33:34 |
| Bimagrumab在小鼠与人类中的肌肉量增幅对比 | 小鼠约增30%，人类仅增4%-8% | 1:01:02 |
| Bimagrumab在2型糖尿病48周试验中的HbA1c下降幅度 | 约0.7-0.8个百分点（绝对值） | 1:50:51 |
| BELIEVE研究高剂量联合组72周体重与体脂降幅 | 体重降22%-23%，体脂降45.7% | 2:05:25 |
| BELIEVE研究中观察到的LDL升高幅度 | 约20% | 2:07:26 |
术语
- myostatin肌肉生长抑制素
- 抑制肌肉生长的天然蛋白，阻断它能让动物肌肉大幅增大
- activin A激活素A
- 与myostatin同属TGF-β超家族、同样抑制肌肉生长的配体
- Fc fusion proteinFc融合蛋白
- 把药物蛋白接上抗体Fc片段，以延长其在血液中的半衰期
- INN药品国际通用名
- 世界卫生组织统一分配的药物通用名称体系
- sentinel dosing哨兵式给药
- 首次人体试验中先给一两人用药、观察后再推进下一批
- ribotoxic stress核糖毒性应激
- 由核糖体损伤触发、可引起细胞死亡的信号通路
收听指南
对新药研发全流程、生物科技融资节奏、GLP-1药物赛道感兴趣的从业者与投资人。
中段关于mTOR抑制剂与长寿的讨论（约2:11-2:16）大多是推测，可以跳过。