被大廠放棄的增肌抗體，搭配減肥針後減脂效果追上了減重手術
這款曾被諾華放棄的增肌抗體，與司美格魯肽聯用72周後，體脂下降45.7%、體重下降22%-23%，是第一款減脂幅度追平減重手術的藥物。
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低風險的藥最好做，最該做的藥最難做
Klickstein 說藥物研發有兩條路：一條是增量改進——做出吃藥頻率更低的版本，或把注射劑改成口服劑，比如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀相對美伐他汀、洛伐他汀的迭代，商業上很成功，風險也低，整個研發體系因此有強烈偏好去做這類「低風險」項目。另一條是做還沒有ICD編碼、連疾病定義都沒確定的全新適應症，要同時說服醫生、患者、支付方並開出一條全新的監管通道，難度大得多，但他認為這才是給社會和患者創造最大價值的地方。
— Lloyd Klickstein住進養老院比得癌症還危險
諾華成立「新適應症發現部門」時，Klickstein 和團隊列出了大約7000個未被滿足的臨床適應症，歸併成七八個大類，其中一類是「健康衰老」。他作為風溼科醫生的直接觀察是：一旦體弱的老年人被迫住進養老院，三年死亡率能達到90%——比很多癌症的預後還差，但醫學界並沒有像對待癌症那樣對待它。這個判斷後來直接催生了後來做Bimagrumab的項目。
— Lloyd Klickstein測不出跌倒，整個項目只能擱置
為了給「防跌倒」藥物找一個可測量的終點，團隊先在波士頓溜冰場給業餘滑冰者戴上三軸加速度計並錄像驗證，再把設備戴到60名此前半年內至少跌倒過一次的養老院老人身上，隨訪六個月，共記錄到117次真實跌倒。結果設備只識別出17%的真實跌倒，設備報警裡也只有17%對應真實跌倒，基本沒用。連用MIT教授Dina Katabi的WiFi動作監測也沒能解決問題，整條防跌倒藥物項目最終因為「測不出來」而被擱置。
— Lloyd Klickstein小鼠肌肉暴漲30%，人類只有個位數
小鼠敲掉myostatin基因後肌肉會像施瓦辛格一樣暴漲，而Bimagrumab在小鼠身上造成的肌肉增長幅度甚至超過了myostatin基因敲除小鼠本身，肌肉更強壯、跑得更快，增幅約30%。但同樣的抗體用到人身上，肌肉量只增加4%到8%，而且幾乎全部是在老年受試者身上測出來的。人和鼠之間隔著巨大的效應落差，這正是Bimagrumab作為單一療法治療肌少症最終沒能打動諾華的核心原因。
— Lloyd Klickstein一次事故改寫了人體試驗的給藥方式
二十多年前，一款針對CD28的激動型抗體TGN1412在健康志願者中做首次人體試驗，研究者推測抗體交聯了CD28受體，引發極強的T細胞活化和急性細胞因子釋放綜合徵，部分受試者因此死亡。Klickstein說那次事故之後，行業才普遍改成「哨兵式」給藥——每次只給一兩個人用藥、觀察結果後再推進下一批，而不是像TGN1412那樣一次給六個人同時用藥。
— Lloyd Klickstein被53家投資人拒絕後趕上了風向突變
2021年2月，Versanti Bio從諾華拿到Bimagrumab授權時，肥胖症在投資人眼裡是「藥物研發的荒地」，此前幾乎所有肥胖藥都在商業上失敗了。團隊找了53家投資人，幾乎沒人感興趣，最終只湊到7000萬美元，比想要的1億美元少了三成。幾個月後司美格魯肽的數據公布，整個賽道風向突變，團隊迅速把小鼠實驗重新對準「Bimagrumab疊加GLP-1」這個方向，發現兩者對減脂和保肌肉的效果是疊加的，而且「前所未見」。
— Lloyd Klickstein體脂降45.7%，追平減重手術
BELIEVE研究用司美格魯肽和Bimagrumab做了高低劑量的全排列九臂設計，72周後高劑量聯合組體重下降22%到23%，體脂下降達到45.7%，Klickstein認為這是第一個減脂效果能追平甚至超過減重手術的藥物療法。但研究也觀察到一個不利的「在靶」副作用：LDL膽固醇上升約20%，他推測是抗體直接作用於肝臟的activin受體所致，認為這個副作用可監測、可用藥物管理，不足以否定項目價值。
— Lloyd Klickstein從「致癌藥物」裡反推出防癌通路
Klickstein新公司的思路是反過來利用「致癌藥物」尋找癌症保護通路：多靶點抑制劑索拉非尼會讓約10%的老年患者長出皮膚癌，說明它壓制了一條本來在人體裡持續保護細胞的「核糖毒性應激」通路。他的假設是溫和地重新激活這條通路可以預防癌症，目前正在「過去長過至少五次皮膚癌、一年內復發率50%」的人群裡做二期試驗；在Broad Institute對上千種腫瘤細胞系的篩選中，黑色素瘤對這個機制異常敏感，提示它未來也可能成為一種黑色素瘤治療手段。
— Lloyd Klickstein原話 · 已逐字校驗
the three-year mortality rate approached 90%. So being a frail elderly person who has to go to a nursing home was worse than cancer.
三年死亡率接近90%。所以說，一個體弱到必須住進養老院的老年人，處境比得癌症還差。
Lloyd Klickstein10:28
A patent is essentially a monopoly on being able to make, use, and sell the drug in exchange for telling everybody how to do it. That's basically what a patent is.
專利本質上是一種壟斷：你被允許製造、使用和銷售這個藥，交換條件是把做法告訴所有人。專利基本上就是這麼回事。
Lloyd Klickstein16:53
it's the poster child for what I would argue is the absolute greatest grift of the entire health and wellness industry.
這就是我認為整個健康與養生行業裡最大的一場騙局的典型代表。
Lloyd Klickstein1:20:42
I don't want to expose people to a risk greater than that of a lightning strike in a year.
我不想讓參與者承受的風險，超過一年裡被雷劈中的概率。
Lloyd Klickstein1:25:58
they had extremely strong T cell activation and an acute cytokine release syndrome in healthy volunteers. Some of them died.
他們出現了極強的T細胞活化，以及健康志願者身上的急性細胞因子釋放綜合徵，其中有人因此死亡。
Lloyd Klickstein1:28:01
Everybody thought it was a wasteland for drug development. Every drug that had been developed in obesity had failed commercially.
當時所有人都認為肥胖症是藥物研發的一片荒地，此前每一款針對肥胖症開發的藥物在商業上都失敗了。
Lloyd Klickstein1:53:57
you skate to where the puck is going to be. It's Jay Bradner's favorite saying, but the puck was going someplace else now, right? Semaglutide was going to become the standard of Clare or some incretin agonist.
做藥就是要滑向冰球將要到達的地方——這是Jay Bradner最愛說的一句話，但這一次冰球滑向了別處：司美格魯肽即將成為那類藥物的標準療法，或者說某種incretin激動劑會成為標準。
Lloyd Klickstein1:55:57
the fat loss was 45.7% of starting body fat. Now that's what you get with bariatric surgery. So this, to me, this is the first medical therapy that gives fat loss equivalent to or superior than bariatric surgery.
體脂下降達到基線體脂的45.7%——這正是做減重手術才能達到的效果。所以在我看來，這是第一種減脂效果能追平甚至超過減重手術的藥物療法。
Lloyd Klickstein2:05:25
數字與實體
| 諾華梳理的未滿足臨床適應症數量 | 約7000個 | 8:27 |
| 住進養老院老年人的三年死亡率 | 約90% | 10:28 |
| 治療性抗體候選藥走到人體試驗（IND）的比例 | 約30% | 1:13:25 |
| 60名老人六個月隨訪中的跌倒事件數與設備識別率 | 117次真實跌倒，設備僅識別出17% | 33:34 |
| Bimagrumab在小鼠與人類中的肌肉量增幅對比 | 小鼠約增30%，人類僅增4%-8% | 1:01:02 |
| Bimagrumab在2型糖尿病48周試驗中的HbA1c下降幅度 | 約0.7-0.8個百分點（絕對值） | 1:50:51 |
| BELIEVE研究高劑量聯合組72周體重與體脂降幅 | 體重降22%-23%，體脂降45.7% | 2:05:25 |
| BELIEVE研究中觀察到的LDL升高幅度 | 約20% | 2:07:26 |
術語
- myostatin肌肉生長抑制素
- 抑制肌肉生長的天然蛋白，阻斷它能讓動物肌肉大幅增大
- activin A激活素A
- 與myostatin同屬TGF-β超家族、同樣抑制肌肉生長的配體
- Fc fusion proteinFc融合蛋白
- 把藥物蛋白接上抗體Fc片段，以延長其在血液中的半衰期
- INN藥品國際通用名
- 世界衛生組織統一分配的藥物通用名稱體系
- sentinel dosing哨兵式給藥
- 首次人體試驗中先給一兩人用藥、觀察後再推進下一批
- ribotoxic stress核糖毒性應激
- 由核糖體損傷觸發、可引起細胞死亡的信號通路
收聽指南
對新藥研發全流程、生物科技融資節奏、GLP-1藥物賽道感興趣的從業者與投資人。
中段關於mTOR抑制劑與長壽的討論（約2:11-2:16）大多是推測，可以跳過。